2021年8月中旬，國家醫保局發出的一份《國家組織胰島素集中帶量採購方案(征求意見稿)》，在趙鵬的糖尿病病友群裡引發了大量討論，有人讚同集采政策帶來的降價利好，也有人擔心萬一自己常用的胰島素落選，該怎麽辦。
今年22歲的趙鵬是一名1型糖尿病患者，注射胰島素已經整整18年。他所在的群裡聚集著很多不同年齡段、不同類型的糖尿病患者，彼此互稱“糖友”。趙鵬和他所熟悉的“糖友”大多使用的是諾和諾德生產的胰島素。
1962年，來自丹麥的諾和諾德胰島素產品首次進入中國市場，此後，賽諾菲、禮來等外資胰島素廠家也迅速進入中國。根據國信證券的研究報告，2012年至2019年三季度，諾和諾德在中國市場的佔有率維持在50%左右，2018年三大巨頭市場份額合計達到86%。
胰島素集采自2019年12月起在武漢已有試點，採購量170.57萬支。當時採用分組帶量議價，根據中標結果，降價幅度最多達到了43%。而據財經網報導，有武漢集采內部人士表示，藥品平均降幅只有4%，降價效果不明顯。
對比此前其他藥物的集采方案，業內人士對南方周末記者表示，此次征求意見稿看起來相對“溫和”，增加了企業中標的概率，不會像之前那樣的高淘汰率。“集采降價只會微調，對市場格局影響不大。”
保命胰島素
摸著肚臍周圍一厘米左右的地方，劉文繡拿著注射筆扎進去一根細細的針頭，緩慢地將胰島素推進皮下。被“糖”砸中的十年裡，她幾乎每天要重複做這個動作，有時甚至一天多次。
昨天扎了左側，明天就扎右側，老在一個地方扎，容易起硬塊。扎錯位置，還會出血。沒扎好拔針，胰島素還會漏出來。打了這麽多年針，劉文繡至今未能適應針頭刺進皮膚的痛覺。
疼得實在扎不進去，劉文繡請求醫生換了口服降糖藥。然而，靠降糖藥很難控制好血糖，她經常睡到半夜就出現低血糖症狀，“渾身發軟、發抖，就得起來吃東西”。好在，還沒有出現低血糖昏迷的情況。
劉文繡是內蒙古鄂爾多斯市達拉特旗人，36歲懷上二胎，孕檢時被確診糖尿病。起初，她以為只是妊娠糖尿病，沒有過多理會，但由於血糖一直控制不好，逐漸轉為2型糖尿病。
《中國2型糖尿病防治指南2020版》將糖尿病分為1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病和特殊類型糖尿病。1型是胰島素依賴型，一旦確診就需要終身使用胰島素；2型除了注射胰島素外，還可以通過服用降糖藥、鍛煉等方式實現降糖。
據國際糖尿病聯盟發布的《IDF全球糖尿病概覽2019第9版》，中國是世界上糖尿病患者最多的國家，患者規模達到1.164億人，佔全球糖尿病患者的25%，且以2型糖尿病為主。2019年，中國糖尿病及併發症總醫療支出約為1090億美元，折合7043億人民幣。
在乾預生活方式、服用降糖藥控糖不理想的情況下，胰島素是醫生最後採用的治療方案，也被視作最有效的治療方法。不誇張地說，胰島素是糖尿病患者的保命藥。
胰島素最早出現在1921年，加拿大醫生班廷從牛的胰腺中分離出了胰島素，成為治療糖尿病的良藥。動物胰島素也被稱為一代胰島素。20世紀80年代初，科學家利用大腸杆菌，把氨基酸連接成人胰島素，重組人胰島素成為二代胰島素。1990年代末，通過對人胰島素分子進行改造，科學家開發出重組胰島素類似物產品，出現了三代胰島素。
1990年代之前，國內市場由具有核心技術和專利的外資藥企掌握，諾和諾德、賽諾菲、禮來等公司獨大。1998年，中國甘李藥業首支人造胰島素（二代胰島素）問世，隨後陸續出現大大小小的國內胰島素廠商，開始做胰島素仿製藥。
首創證券研報顯示，當前中國胰島素市場主要以二代、三代為主，其中二代發展成熟，競爭激烈，三代的競爭則相對寬鬆。外資、國產胰島素主要廠商在二代品類上均有布局，三代的供應企業相對變少，每個品類不超過5家。
2005年9月，一歲多的孫軒被確診為1型糖尿病，在北京一家醫院醫生的建議下，使用諾和諾德的二代預混胰島素，50元一支，每月大概花300元，年購買胰島素支出在3600元左右。
2019年9月11日，國務院常務會議決定提高城鄉居民糖尿病門診用藥報銷範圍，在國家基本醫保用藥目錄範圍內的門診用藥統一納入醫保支付，報銷比例提高到50%以上。
國信證券研報顯示，按國產價格估算，國內使用二代胰島素治療的成本約1500元/年，三代約在2500-3600元/年。當前醫保目錄已對各類胰島素產品基本實現全覆蓋，一代、二代胰島素無限制，僅對三代胰島素有報銷限制。三代短效和預混胰島素報銷限1型糖尿病患者，或其他短效胰島素或口服藥難以控制的2型糖尿病患者；三代長效胰島素報銷限1型糖尿病患者，或中長效胰島素難以控制的2型糖尿病患者。
上述報告還指出，根據2019年胰島素集采試點中標價格，二代胰島素中標價集中在42－50元，三代胰島素中速效（預混）胰島素中標價在70－75元，長效胰島素中標價在145－185元。
此次集采後，市場格局是否會發生變化？
中國藥科大學教授、醫療保障政策研究中心副主任常峰向南方周末記者介紹，替代肯定是集采的目標之一，但並非最主要的目標。諾和諾德、賽諾菲、禮來三家外企胰島素是全球胰島素的主要供應商，優勢明顯，但國產胰島素企業在國內胰島素市場佔比已經很高，國產替代的效應一直存在。尤其要注意的是，外企三代胰島素在國內市場的價格是英、法等國市場價格的兩倍左右。集采的主要目標是要以量換價，擠出胰島素價格虛高的水分，引導價格回歸合理水準，讓老百姓得到真正的實惠。
他表示，2019年，糖尿病治療佔總醫療支出比重11.3%，胰島素醫療支出較高。胰島素能讓患者過上正常人的生活，沒有胰島素嚴重者甚至有生命危險。中國將來實現胰島素自主供給非常重要。
常峰認為，從征求意見稿來看，當前雖未明確入選的規則和細節，但考慮到臨床替換和中標企業供給保障等問題，市場格局緩慢變動是基本邏輯，發生重大改變的可能性不大。
胰島素替換難嗎？
《國家組織胰島素集中帶量採購方案(征求意見稿)》中，競標產品將按照代際、起效時間分為六組，每組按照降價幅度分為A、B、C三類，除A類第一名100%帶量外，A類剩下產品和B類產品都80%帶量，同時A類還能瓜分C類30%報量，未中標產品的報量由醫療機構任意分配給A類和B類，給A類的量要高於B類。
山東青島的一名內分泌科醫生對南方周末記者說，醫院也會優先給糖尿病患者使用A類和B類名單中的胰島素。這意味著，如果患者常用的品牌沒能進入A類和B類，這一產品在公立醫院的供應量將會減少，部分患者可能要面臨胰島素品牌更換的問題。
在患者趙鵬看來，“花在胰島素上的錢能降下來，當然是好事”，但他也擔心集采後買不到之前的胰島素，不得不換藥。
一位曾經的醫藥行業工作者家中有常年注射胰島素的老人，得知集采政策後，他在朋友圈呼籲胰島素集采應慎重，由於不同品牌胰島素使用方法、計量換算、注射器都不同，他擔心因為某幾個品牌落標，市場斷貨，患者不得已更換品牌會造成低血糖或其他波動。
在糖尿病患者的治療過程中，患者適應某一品牌胰島素後，更換治療方案存在風險。南方周末記者採訪的四名患者中，有三位表示有更換胰島素品牌的經歷。
趙鵬一直用國產長效胰島素，上小學時配置胰島素泵，青春期時，他的各項血糖指標表現都不太好，醫生給他開了某外企廠商的速效胰島素。趙鵬需要住院調整藥量，“血糖波動和不良反應都可能會有，有時候高血糖、有時低血糖，可以預料到”。
趙鵬說，更換品牌或品類還是得到醫院找醫生協助，自己調整可能因監測不到位而出現高血糖的情況，經常出現高血糖，容易引發併發症。低血糖嚴重時則直接威脅生命。
陸明在某外資胰島素廠家從事銷售工作，他告訴南方周末記者，胰島素病人通常是到大醫院看病拿到治療方案，此後可以到基層醫院或者藥店自行購買、使用胰島素。
目前，基層醫院還不具備協助患者轉換胰島素的能力。《中華全科醫師》雜誌在2021年7月發表的一篇文章中指出，基層醫生在啟用胰島素和胰島素強化治療方面存在一定困難，基層胰島素治療的患者血糖達標率較低，可能存在因胰島素使用不規範而導致治療有效性降低的情況。
“品牌替換時大醫院床位可能會爆滿吧。”趙鵬有些擔心。
中山大學附屬三醫院內分泌科學科帶頭人曾龍驛教授向南方周末記者解釋，三甲醫院醫生在給病人制定治療方案時會綜合考慮病理生理機制、血糖高低、併發症、藥物特點等方面，轉換胰島素時，要依據病人的胰島功能變化、血糖變化在原有基礎上充分調整胰島素注射量，對醫生專業水準要求高。
曾龍驛表示，其實胰島素這類產品不適宜換來換去，而在當前集采管理或基藥管理的模式下，不同醫院採購胰島素的產品會有所差別。不同廠家生產同類胰島素，藥物品質和效果安全性方面也會存在差異。
一名中部地區醫院的內分泌科主任則告訴南方周末記者，目前沒有研究論證更換胰島素品牌會對患者造成的影響。南方周末記者以糖尿病、胰島素品牌更換、不良反應等關鍵詞檢索，並未找到支撐胰島素品牌替換影響患者血糖變化結論的相關文獻。
常峰表示，在臨床上，胰島素品牌轉換並不罕見，沒有想象中那麽難，但是患者轉換不同品牌或類型的胰島素，必須在嚴格的醫療監控下進行，患者自行更換會有一定風險。征求意見稿也提到，“衛生健康部門指導醫療機構規範胰島素臨床使用，對產品間替代使用加強指導和監測”。
南方周末記者向國家醫療保障局去函詢問品牌轉換指導等相關情況，國家醫保局表示胰島素集采方案仍在制定中，暫不便接受採訪。
就胰島素品牌更換對患者影響的相關問題，南方周末記者先後聯繫了十餘位內分泌領域的醫生專家，也鮮有回復。有醫生擔心對集采政策把握不準，不便多言。
首創證券研報指出，本次胰島素集采賦予終端醫療機構更多自主權，體現在報量階段就包含廠牌報量，有更偏好使用誰的自主權，符合醫生用藥開方習慣，將不同胰島素品牌轉換風險前移到醫療機構。
給醫院以自主權
不同於化學藥品，胰島素藥品作為一種生物製品，由於生物成分空間結構、生產工藝的複雜，很難建立一套完整且成熟的質量一致性評價標準，確保仿製藥替代原研藥的安全和效果。
基於此，此前鮮見生物製劑和中成藥的大規模集采。直到今年1月份，在國務院政策例行吹風會上，國家醫療保障局副局長陳金甫表示，“生物類似藥跟化藥的仿製藥質量評價方式上有差別，但是它有嚴格的質量標準，下一步納入集采是毫無疑義的。”
為了讓生物類似藥納入集采，有關部門後續也有所鋪墊。
2021年2月，國家藥監局藥審中心發布了《生物類似藥相似性評價和適應症外推技術指導原則》，從藥學、非臨床、臨床比對研究設計和結果進行綜合評價，確定候選藥與參照藥的整體相似性，以保證生物類似藥的治療效果。
2015年，原國家食藥監局就規定過生物類似物仿製藥在申請注冊時要與原研藥在質量、安全性和有效性方面有相似性。
此次胰島素集采的征求意見稿規定，凡取得合法資質、藥品上市許可的藥品生產企業、進口藥品全國代理商，在質量標準、生產能力、供應穩定性和企業信用方面達標即可參與競標。
“相當於市面上的胰島素廠家都能參與集采”，陸明是某家外資胰島素廠家的銷售，他告訴南方周末記者，國產胰島素廠家大多分布在一代和二代，憑借價格優勢，佔領縣域和三、四線城市市場份額，而一、二線或者省會城市基本都以外資的三代胰島素為主。
陸明認為，外資胰島素進入中國多年，依然是市場龍頭，臨床醫生長期使用，積累了充分的治療經驗，換用其他產品後，醫生也會擔心治療效果的差異。
對於集采，陸明比較樂觀，由於三代胰島素參與的廠家有限，降價幅度不會太大，如果能中標A類，外資廠商在三代胰島素上的市場份額還會進一步增加。
作為國內首家取得胰島素類似物生產批文的企業，甘李製藥相關負責人對南方周末記者說，與進口胰島素類似物相比，他們的產品有明顯的價格優勢，也覆蓋了主流的三代產品，產能充足。“胰島素帶量採購的政策有望加速國產替代，而且隨著集采政策的推進，胰島素使用滲透率有望進一步提升。”
通化東寶也是國產胰島素的龍頭廠家之一，其生產的二代胰島素主要覆蓋縣級、基層醫院。通化東寶相關負責人對南方周末記者表示，“此次帶量基礎不同以往，醫療機構報量採用‘基礎量+增量’的原則，醫保局將胰島素的決定選擇權一定程度上交給醫療機構，有利於市場口碑好、售後服務強大、產能足夠的公司。”
常峰表示，為了確保中標企業供應，除了征求意見稿中提到的，當醫療機構選量超過每家企業供應中國市場最大產能的50%時，不再開放醫療機構選擇該產品，原則上也會給足企業備產時間。
常峰解釋，征求意見稿中，胰島素集采采取的是分組中標的方式，並非贏者通吃。這也意味著，企業需要平衡好產品價格降幅與可能增加的市場份額之間的關係。
藥品是醫生治病的工具，曾龍驛關心的是集采是否還能用上趁手的“工具”，“我們很擔心，一會這個藥，一會那個藥，我對這些藥不認識不了解，用這些藥給病人治病，心裡沒底”。
在胰島素集采的征求意見稿中，明確要從臨床需求出發，尊重醫療機構的使用選擇，報量時具體到通用名（各廠牌），分配量時由醫療機構按需求和規則自主選擇。
通化東寶相關負責人表示，儘管胰島素不能像化學藥品一樣短期內實現擴產，專業生產線的建設工程至少需要3-5年。但面對胰島素集采，其在建及擬建中的生產基地的產能充足，可年產約3億支。而且由於公司生產和銷售規模逐年提升，可以降低部門生產成本，在力所能及的情況下，不會放棄對醫療機構教育的投入。
常峰表示，集采一直有結餘留用政策，醫療機構可將結餘費用用於醫生教育投入。
2019年，國務院辦公室2號文指出，要建立醫保經辦機構與醫療機構間“結餘留用、合理超支分擔”的激勵和風險分擔機制。結餘醫保基金能用於相關人員激勵，有助於醫生的自我教育，促進最新醫技和醫療方案，彌補了企業對醫生教育投入的減少。
針對上述問題，南方周末記者還向禮來藥業發出採訪邀請，禮來藥業表示暫不方便回復。
（應受訪者要求，文中趙鵬、劉文繡、孫軒、陸明為化名。）
南方周末記者 周小鈴 南方周末實習生 李靜宇 胥婷
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