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農曆八月初九
醫麥客：當CRISPR遇上再生醫學
2018年9月18日/醫麥客 eMedClub/--9月17日，基因編輯上市公司CRISPR Therapeutics宣布與致力於糖尿病再生醫學的ViaCyte公司達成了一項協定，兩家公司正在結合各自的技術，合作開發能夠有效治癒1型糖尿病（T1DM）的乾細胞衍生胰島替代療法。
根據協定，CRISPR Therapeutics將以現金或股票的價格向總部位於聖地亞哥的ViaCyte支付1500萬美元，另外還有1000萬美元作為「特定情況下」提供的可轉換期票。
ViaCyte公司是糖尿病再生醫學的長官者，開創了從人胚胎乾細胞（hESCs）產生胰腺內胚層細胞，並將其安全有效地傳遞給患者的方法。目前，ViaCyte的主要候選產品PEC-Direct正在進行1/2期臨床評估，該療法使用非免疫保護性遞送裝置（開放裝置），該裝置允許患者的細胞通過直接血管化與植入的細胞直接接觸。
這種方法有可能帶來持久的作用。然而，類似於接受器官移植，患者的免疫系統會將這些細胞識別為外來細胞，激活自身免疫和同種異體反應，患者將需要長期使用免疫抑製藥物。因此，PEC-Direct在臨床試驗中僅針對高併發症風險的T1DM患者。
現在，雄心勃勃的ViaCyte希望開發一種不需要免疫抑製的治療版本以適用於更多的患者群體。
CRISPR Therapeutics由CRISPR先驅Emmanuelle Charpentier博士共同創立，目前已經在其癌症治療研究中採用了類似的方法，通過使用CRISPR基因編輯技術改造供體T細胞，已經開發出3種實驗性的「現貨」（off-the-shelf）同種異體CAR-T細胞療法，並在免疫逃避基因編輯方面建立了重要的專業知識。
CRISPR Therapeutics研發管線（圖片來源：CRISPR Therapeutics）
CRISPR基因編輯技術憑藉其高效及特異性，也有潛力實現體外編輯hESCs的免疫調節基因，保護分化的胰腺內胚層細胞移植後免受患者免疫系統影響。
為此，上述兩家公司正在合作開發一種可以避免免疫系統攻擊的乾細胞系，這有可能使胰島β細胞替代產品為T1DM患者帶來持久的益處並且不會引發免疫反應。
「這與CRISPR Therapeutics已經用於CAR-T的異體現貨方法基本相同。我們相信再生醫學和基因編輯的結合有可能為許多不同疾病的患者提供持久的治療方法，包括常見的慢性疾病，如糖尿病。」
「ViaCyte是再生醫學領域的先驅，已經建立了一個引人注目的臨床計劃，具備強大的製造能力，並組建了強大的知識產權地位。與ViaCyte合作將使我們加快再生醫學的進步，我們相信這一領域將為公司帶來各種長期機會。」
ViaCyte總裁兼首席執行官Paul Laikind（圖片來源：TuDiabetes）
ViaCyte總裁兼首席執行官Paul Laikind表示：
「創建一種免疫逃避的基因編輯版本的技術將使我們能夠解決比需要免疫抑製的產品更多的患者群體。CRISPR Therapeutics是該計劃的理想合作夥伴，因為他們擁有領先的基因編輯技術和專業知識，並專註於免疫逃避基因編輯。我們很高興有機會與CRISPR Therapeutics合作，未來我們將和CRISPR Therapeutics探索這種方法可能的其他許多應用。」
另外，由於ViaCyte的技術屬於現貨品種，因此大規模生產可能比以患者為基礎創建的個性化免疫療法更便宜。
不同於傳統乾細胞療法
ViaCyte稱，該公司僅使用乾細胞作為起始材料來製備其產品，而不提供乾細胞作為產品。事實上，ViaCyte竭盡全力確保乾細胞不在其產品中。這種療法很大程度上規避了傳統乾細胞療法引起的爭議，包括潛在的致癌性。
目前，ViaCyte擁有2個臨床階段候選產品，包括上面提及的PEC-Direct?和PEC-Encap?（也稱為VC-01）。
PEC-Direct?與PEC-Encap?（圖片來源：ViaCyte）
兩款候選產品均基於hESCs定向分化為胰腺內胚層細胞（PEC-01），然後將其植入耐用和可回收的細胞遞送裝置。一旦植入並成熟，這些細胞能響應血糖水準分泌胰島素和其他胰腺激素。
ViaCyte發明了一種可重複的過程，通過專利的多步驟過程將hESCs分化為胰腺內胚層細胞（PEC-01）。該過程概括了人類胰腺的自然發育。
在每個步驟期間，規定類型和劑量的生長因子、生長培養基及補充物誘導hESC沿分化途徑前進，直至它們變成PEC-01細胞。一旦植入患有糖尿病的患者的皮膚下，預期PEC-01細胞會成熟為功能性β細胞。
PEC-01細胞製備過程（圖片來源：ViaCyte）
PEC-01細胞（圖片來源：ViaCyte）
與PEC-Direct不同的是，PEC-Encap在Encaptra?免疫保護裝置中提供相同的PEC-01細胞，並且正在為所有需要胰島素治療1型和2型糖尿病患者開發。
Encaptra裝置通過使用半透性保護膜包圍PEC-01細胞來防止免疫排斥，這些細胞與該裝置的獨特組合促使裝置周圍血管的快速和廣泛生長，提供豐富的氧源和胰島素向身體的快速分布。
兩種尺寸的Encaptra?裝置（圖片來源：ViaCyte）
今年6月，ViaCyte 發布了PEC-Encap針對T1DM 1/2期臨床試驗的兩年數據。數據表明，該產品安全且耐受性良好，並且內分化為內分泌胰島細胞。在某些情況下，表達胰島素的細胞持續長達兩年。
相對於PEC-Encap，PEC-Direct候選產品的PEC-01細胞包裹在非免疫保護裝置中，植入的細胞直接血管化，提供了更快速、更強大的葡萄糖響應性胰島素分泌β細胞。
但由於目前仍面臨免疫排斥問題，臨床試驗僅針對高併發症風險的T1DM。
ViaCyte研發管線（圖片來源：ViaCyte）
治療前景
1型糖尿病曾被稱為「青少年糖尿病 」，因為它往往發生在年輕人，特別是青少年中期。這是一種自身免疫性疾病，由於免疫系統攻擊產生胰島素的細胞導致胰島素水準低下。患者通常需終身依賴胰島素治療來控制血糖，口服降糖葯一般無效。
2型糖尿病患者存在胰島素抵抗，其中部分患者的胰腺產生很少或沒有胰島素，或者其他糖尿病藥物不能控制血糖，此時也需要使用胰島素。
頻繁的胰島素注射給患者的身心帶來極大的痛苦（圖片來源：express.co.uk）
ViaCyte公司採用乾細胞衍生的替代療法，有望提供無限量的胰島素，或能代替胰島素注射使患者免於頻繁胰島素注射的痛苦、嚴格的飲食方案、持續的血糖監測以及與該疾病相關的嚴重併發症。
顯然，這是一個美好的願景。再生醫學與同樣具有無限潛力的CRISPR基因編輯技術結合，有可能成為一個快速發展的方向，因為不僅僅是糖尿病，其它器官移植適用疾病的「現貨」乾細胞療法也同樣面臨著免疫排斥的問題。
參考出處：
香港九龍灣馬來街興發大廈15樓D室