【營養青年會】ANNALS: 營養補充劑和食物來源的營養素攝入與死亡率的關係

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張芳芳

Fangfang Zhang

張方方博士，美國塔弗茨大學弗裡德曼營養科學和政策學院 (Friedman School of Nutrition Science and Policy, Tufts University) 營養和腫瘤流行病學家、副教授、美國國家衛生研究院（National Institutes of Health）資助研究人員、Jean Mayer 美國國家農業部人類營養和老齡化研究中心 (USDA Human Nutrition Research Center on Aging) 科學家、Miriam E. Nelson Tisch Faculty Fellow。

Profile:

引言：

營養補充劑（也稱作膳食補充劑）作為飲食的輔助手段，常用來輔助補充人體所需的維生素、礦物質等。美國於1994 年10 月通過的《膳食補充劑健康與教育法案》(Dietary Supplement Health and Education Act, DSHEA)[1]從成分、劑型、功效、標籤等幾個方面對營養補充劑進行了規定，並明確指出其不能代替普通食物或作為膳食的替代品。近期數據發現，超過一半的美國成年人正在使用或者近期曾使用過營養補充劑[2]。營養補充劑對人體健康的益處和風險仍然沒有一個確切的結論。多數試驗結果表明營養補充劑對人體健康既沒有益處也沒有風險，而有幾項隨機對照臨床試驗發現了營養補充劑的負面作用[3,4]。此前的臨床試驗一般著眼於特定劑量下的營養補充劑造成的影響。然而，各種營養素不同的劑量和來源（食物或補充劑）對健康產生的作用不盡相同。

最新發現

研究設計

該隊列研究使用了美國國家健康與營養調查 (National Health and Nutritional Examination Survey, NHANES) 1999-2010間的數據，排除了孕期和哺乳期的婦女之後，樣本包括了30899位20歲以上並報告了近期營養補充劑情況的成年人。其中，27725位研究對象有完整的24小時飲食記錄，他們的數據被用於研究比較 「食物來源的營養素」 與 「補充劑來源的營養素」 對健康的影響。

研究對象在調查問卷中回答了是否在此前的30天內使用過營養補充劑，給予了肯定回答的研究對象將會被進一步詢問該補充劑的產品名稱、使用頻率、劑型等。此外，24 小時飲食記錄中也詳細記錄了研究對象所有飲食信息。調查者根據得到的信息分別計算了從營養補充劑和從食物中攝取的每日營養素劑量。調查者通過結合美國國家死亡索引資料庫 (National Dealth Index) 以及 ICD-10 (The International Classification of Diseases, 10th Revision) 計算了該樣本人群的全因和歸因死亡率。除此之外，該研究還收集了人口統計學資料和生活方式等詳細信息。

研究結果

• 在為期平均6.1年的隨訪中，共有3613人死亡，其中945人死於心血管疾病，805人死於癌症。

• 是否使用營養補充劑與死亡率不相關。

• 足量攝取維生素A、維生素K、鎂、鋅、銅可以顯著降低全因死亡率和心血管死亡率。然而，該顯著作用僅針對從食物中攝取的營養素。

• 過量攝取鈣與癌症死亡率呈正相關 (multivariable adjusted rate ratio: 1.62, [95% CI, 1.07 to 2.45]; multivariable adjusted rate difference: 1.7, [95% CI, -0.1 to 3.5] deaths per 1000 person-years)。並且，該正相關作用主要來自於從營養補充劑中攝取的超過1000 mg每天劑量的鈣 (multivariable adjusted rate ratio: 1.53, [95% CI, 1.04 to 2.25]; multivariable adjusted rate difference: 1.5, [95% CI, -0.1 to 3.1] deaths per person-years)。

研究意義

該研究發現，從食物中攝取足量營養素可以有效降低死亡率，但是使用營養補充劑並不能降低死亡率。從營養補充劑中額外攝取營養素甚至可能會增加死亡率。我們仍然需要更多研究來證實營養補充劑對其他健康方面的影響。

本研究的局限性

• 首先，參與者的飲食信息和營養補充劑使用情況是從調查問卷中獲取的，這可能會存在回憶偏倚。

• 第二，調查問卷中僅記錄了研究開始前30天內的營養補充劑情況，在隨後的隨訪中並沒有記錄營養補充劑使用是否發生了變化。

• 第三，殘餘混雜的可能性不能被完全排除。

• 第四，死亡結局變數可能存在被誤分類的風險。

• 第五，因為樣本量的限制，對各個分類的心血管和癌症死亡率的影響不能被詳細評估。

• 最後，該試驗研究了各個單類營養素對死亡率的影響。然而，多種營養素的共同作用難以被呈現。

參考文獻

[1] Wallace TC. Twenty Years of the Dietary Supplement Health and Education Act--How Should Dietary Supplements Be Regulated? The Journal of nutrition. 2015;145(8):1683-1686.

[2] Kantor ED, Rehm CD, Du M, White E, Giovannucci EL. Trends in Dietary Supplement Use Among US Adults From 1999-2012. Jama. 2016;316(14):1464-1474.

[3] Schwingshackl L, Boeing H, Stelmach-Mardas M, et al. Dietary Supplements and Risk of Cause-Specific Death, Cardiovascular Disease, and Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Primary Prevention Trials. Advances in nutrition (Bethesda, Md). 2017;8(1):27-39.

[4] Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, Simonetti RG, Gluud C. Mortality in randomized trials of antioxidant supplements for primary and secondary prevention: systematic review and meta-analysis. Jama. 2007;297(8):842-857.

[5] Chen F, Du M, Blumberg JB, et al. Association Among Dietary Supplement Use, Nutrient Intake, and Mortality Among U.S. Adults: A Cohort StudyDietary Supplement Use, Nutrient Intake, and Mortality Among U.S. Adults. 2019.

科研動態-即時採訪

1. 感謝您的科研分享並接受營養青年會（ICNYSN）的即時採訪。本研究在發布之後被部分媒體嚴重誤讀，在群眾中引起了較大的不安。比如該研究發現過多攝入鈣補充劑會提高因癌症死亡的風險，很多朋友都在糾結是否應該繼續補鈣。能否請您先概括一下本研究的結果對於普通消費者來說應該如何解讀？大家應該知道的信息是什麼呢？

我們的此項研究共有三項主要發現: 首先,使用膳食補充劑對降低死亡風險沒有作用。其次， 攝入足量的維生素或礦物質可以降低死亡風險，但僅限於從膳食中攝取的某些營養素。從膳食補充劑中攝入的相同營養素對降低死亡風險沒有作用。最後，高劑量攝入某些膳食補充劑，比如鈣或維生素D，可能會增加腫瘤死亡風險。之前有個別媒體對我們研究進行了不基於科學事實的報導，在公眾中引發了不必要的恐慌。我們首先想借青年營養會的平台、向大家概括一下此項研究的主要發現。

另外，塔弗茨大學也對此研究做了相關報導，附上鏈接供大家參考：https://nutrition.tufts.edu/news/nutrients-food-not-supplements

2. 大家特別關心的一個問題是：膳食補充劑是否可以繼續服用。我們知道，膳食補充劑在一些營養缺乏的情況之下的確可以幫助改善健康狀況，但是對於健康的人群而言，是否可以補充膳食補充劑呢？有什麼需要特別注意的嗎？

對普通消費者而言，我們不建議使用膳食補充劑。普通人群應該致力於從健康、平衡的飲食中攝取足夠的營養素，而不是依賴膳食補充劑。我們的這項研究並沒有特別涉及到膳食補充劑在特殊人群中的作用，比如說診斷為營養缺乏(nutritional deficiency) 或因疾病原因不能從食物中吸收足夠營養素的人群，有特別營養需求的人群（比如孕婦），或者有特定飲食偏好的人群 （比如說全素食者）。因此， 我們的研究結果不適用於這些有特殊營養需要的人群。但對一般的健康人群而言，使用膳食補充劑對降低死亡風險沒有作用。

3. 該研究發現一系列營養素（如維生素A / 維生素K / 鎂 / 鋅等）的足量攝入量降低心血管疾病死亡率和全因死亡率，但是這種潛在的健康益處隻源自於食物中的營養素，而非膳食補充劑。我們在現實生活中，高果蔬的膳食模式通常維生素A和K的含量也比較高，那麼這個發現是否可以解讀為「更健康的膳食模式有利於降低疾病風險」？

的確是。當我們從食物中攝取營養素的時候，我們並不是單一地攝取某一種或幾種維生素或礦物質。食物中的營養素所起到的作用往往是代表了這些營養素在食物中所起到的互動作用（interaction）。因此，我們的這項研究結果支持「更健康的膳食模式有利於降低疾病風險」的結論。

4. 該研究的局限性包括了殘餘混雜（residual confounding），這個概念對於一些不是研究流行病的學者可能比較陌生。您能否可以介紹一下什麼是殘餘混雜，在這個研究中是怎麼儘可能去除殘餘混雜的？

殘餘混雜是指在研究分析中，儘管研究者控制了多種混雜因素的影響，殘餘的混雜因素仍然可能存在。控制混雜因素對研究膳食補充劑很重要，因為使用膳食補充劑往往和教育、收入程度，以及其他的健康行為（諸如總體的飲食健康、體育鍛煉、吸煙、飲酒等）密切相關。當我們在研究膳食補充劑和死亡關係的時候，一定要充分考慮這些混雜因素可能存在的影響。在研究分析中，我們可以通過統計學的方法控制這些混雜因素的影響，但是殘餘混雜仍然可能存在。在觀察性的研究 (observational study) 中，殘餘混雜往往很難去除。這就需要結合整體的證據 (totality of evidence) 進行嚴謹的科學論證，而不是根據某一項研究做出因果推斷 (causal inference)。

5. 該研究的初期模型發現：在控制了年齡、性別、種族之後，任何膳食補充劑的使用都和降低全因死亡率相關，而如果進而控制教育水準、生活習慣，這些健康益處都不再具有統計學意義。可見在這個人群中膳食補充劑的使用和社會經濟因素存在強烈的共線性。能否簡單分享一下，您的團隊是如何解決這個挑戰的？

的確，當我們沒有控制教育水準和健康行為方式的混雜因素影響時，每一項膳食補充劑的使用都降低死亡風險。當控制教育水準和健康行為方式的混雜因素影響後， 幾乎所有的膳食補充劑都不再降低死亡風險。這說明使用膳食補充劑並不能真正降低死亡風險。事實上，那些使用膳食補充劑的人群，和不使用的人群相比，本身從食物中攝取的營養素的水準更高。再從補充劑中添加額外的營養素，對降低死亡率並無更多益處。我們充分考慮了和膳食補充劑使用可能相關的混雜因素，並使用了統計學的方法去除混雜因素的影響。但如上所述，殘餘混雜仍然可能存在。

6. 「膳食補充劑」實際上是一個大熔爐般的概念，我們不能簡單地以一概全。這篇文章中提到的，高劑量的膳食補充劑存在的風險不容小覷，而許多關於膳食補充劑的研究常常會發現截然不同的結果。您認為離我們離真正明白膳食補充劑和健康之間的關係還有多遠？哪類的研究、哪種研究設計可以幫助我們更好地回答這個問題呢？

在我們開始這項研究之前， 文章的第一作者陳帆和共同作者曾祿賢搜索了大量的文獻，做了深入的閱讀和綜述。我們發現總體的證據指向膳食補充劑既無益處亦無害處。但是之前有一些隨機對照試驗（randomized controlled trials）(如ATBC, CARET, SELECT trials) 和前瞻性隊列研究 (prospective cohort studies) （如CPS cohort） 發現大劑量的膳食補充劑可能會增加腫瘤發生或死亡的風險 。鑒於超過半數的美國人使用膳食補充劑，我們認為很有必要繼續研究膳食補充劑的使用和健康的關係。雖然前瞻性隊列研究有它自身的缺陷（比如殘餘混雜），卻讓我們能夠對膳食補充劑的使用劑量 (dose)和營養素的來源（食物還是補充劑）進行詳盡的研究。而隨機對照研究雖然能夠更有效地控制混雜因素，卻只能研究一種或兩種不同劑量的膳食補充劑，而且受試人群往往有很大的選擇性，從而限制了研究結果的推廣價值。因而，我們認為前瞻性研究能為因果推斷提供非常重要的證據，尤其在營養流行病學的研究領域。下一步我們還需要繼續研究膳食補充劑，尤其是大劑量使用膳食補充劑可能對健康造成的不良影響，以及膳食補充劑在特殊人群中的作用。我們也需要更多的機制學研究，了解營養素的來源 – 食物還是補充劑 – 可能產生不同的影響。目前，我們的建議仍然是，普通人群應該致力於從健康平衡的飲食中攝取足夠的營養素，而不是依賴膳食補充劑。