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激素受體(HR)陽性乳腺癌研究展望

在2018年乳腺癌科學峰會(State of the Science Summit)?期間,美國加州大學舊金山分校乳腺腫瘤臨床試驗項目主任Hope S.Rugo博士接受採訪時討論了用於HR陽性乳腺癌的CDK4/6抑製劑、對這類藥物的耐葯機制等。她表示:「激素受體(HR)陽性乳腺癌治療的下一次跨越式進展很可能圍繞早期引入CDK4/6抑製劑、通過無細胞DNA(cfDNA)揭示耐葯機制、及PI3K等通路抑製劑開發等方面。」

「在過去10到12年間,HR陽性晚期乳腺癌治療領域發生了巨大變化。」雖然研究尚未確定CDK4/6抑製劑耐葯的起源,但細胞周期蛋白E表達和FGFR過表達可能是根本原因。

問:我們對HR陽性轉移性乳腺癌中CDK4/6抑製劑了解多少?

答:CDK4/6抑製劑是近年冉冉升起的抗癌「新星」,正在迅速改變激素受體(HR)陽性人表皮生長因子受體2(HER2)陰性(HR+HER2-)晚期乳腺癌的治療格局,可以有效地克服或延遲內分泌抵抗的出現,為晚期患者爭取更多的生存時間。現在有3種CDK4/6抑製劑獲批:呱柏西利、瑞博西林和abemaciclib,它們與內分泌治療相結合可用作一二線或後線治療。abemaciclib還被批準在化療後單藥用於後線治療。

呱柏西利(palbociclib、Palbonix、Ibrance、帕博西尼、帕博西林)

呱柏西利是美國FDA批準的首個細胞周期蛋白依賴性激酶4/6(CDK4/6)抑製劑。基於II期研究PALOMA-1,2015年2月3日美國FDA加速批準呱柏西利聯合來曲唑用於絕經後ER+/HER2-晚期乳腺癌的一線治療。2016年2月19日FDA根據一項隨機對照III期研究(PALOMA-3)批準呱柏西利聯合氟維司群用於既往內分泌治療失敗的HR+/HER2-絕經後晚期乳腺癌。

呱柏西利(palbociclib、Palbonix、Ibrance、帕博西尼、帕博西林)通過抑製CDK4和CDK6酶的活性來靶向腫瘤細胞,CDK4和CDK6酶可推動細胞分裂使癌細胞激增。呱柏西利是首個獲批的用於治療乳腺癌的CDK4/6抑製劑。

瑞博西林(Ribociclib、Kisqali)

基於III期MONALEESA-2研究結果,瑞博西林於2017年3月獲準用於絕經後婦女HR+/HER2-晚期乳腺癌的一線治療。在這項研究中,未接受治療的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者接受來曲唑聯合瑞博西林或安慰劑。瑞博西林聯合來曲唑(瑞博西林組)與安慰劑聯合來曲唑(安慰劑組)相比,可顯著改善患者的PFS[風險比(HR)=0.556,P=0.00000329],安慰劑組的中位PFS期為14.7月。

Verzenio(abemaciclib)

藥物abemaciclib是第三個CDK4/6抑製劑,基於MONARCH-3研究的結果,2018年2月FDA批準abemaciclib聯合AI用於絕經後HR+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌的一線治療。

我們深入了解了這些藥物的毒性,如中性粒細胞減少症和其他毒性。使用瑞博西林治療的少數患者可能出現QT延長。abemaciclib持續給葯與更多的腹瀉相關,可以通過延遲給葯、劑量減少和患者教育加以控制。這些藥物的副作用還包括疲勞及某種程度的脫髮問題。偶爾會觀察到一些患者出現肝酶異常。

在絕經後患者和絕經前婦女中這些藥物可以與卵巢抑製劑聯合使用。在絕經前人群中他莫昔芬與瑞博西林聯合使用似乎並不安全,因為可能會增強該藥物的QT效應。另一方面,據MONALEESA-3試驗顯示,所有3種CDK4/6抑製劑(即使作為一線療法)可以安全地與氟維司群(Faslodex、fulvestrant)聯合使用。

在乳腺癌早期CDK4/6抑製劑試驗中將有超過15000名女性接受治療。希望在未來幾年我們能夠獲得更多ER陽性乳腺癌女性可以治癒的數據。進行這類研究重要的是進行長期隨訪。即使是I期乳腺癌,我們也觀察到14%的患者在經過5年輔助內分泌治療後複發,長達20年後複發風險仍然存在。對於高風險乳腺癌患者,這一比例可能會上升到50%。使用CDK4/6抑製劑可以「將疾病扼殺在萌芽狀態」防止複發嗎?我們期待看到這些試驗結果。研究人員也需要評估生活品質並確定最有可能受益的患者人群。

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