上章小番健康初步介紹了B肝病毒和丁肝病毒關係十分緊密，科學界也將丁肝病毒認為是一種衛星病毒。B肝病毒（HBV），它屬於一個很小的部分雙鏈DNA基因組，帶有4個高度重疊開放閱讀框（ORF），分別包括聚合酶、表面蛋白、核心蛋白和X基因（HBx）。
B肝研發新化合物基礎，認識HBV複製周期，其他步驟產生新靶標
從基因上，丁肝病毒則屬於一種和植物類病毒相關的傳染原，與B肝病毒完全不同。目前，科學界主要觀察到的是丁肝病毒可以在不同的組織和物種當中，進行有效複製。而B肝病毒目前主要被分為8種基因型（A-H）和幾種亞基因型。B肝病毒基因組複製，需要逆轉錄步驟，而該步驟缺乏校對控制，所以，B肝病毒基因組獲得了自發突變，達到了類似於RNA病毒的突變率。
因為這種變異性，B肝病毒以準種（QS）的形式流通，這是緊密相關的病毒遺傳變異的複雜混合物。由B肝病毒基因編碼的HBx蛋白，在病毒感染和疾病進展中起到關鍵作用。它還是引發生產性感染的基本要素，通過作用於其表觀遺傳控制，可以表達共價閉合環狀DNA（cccDNA），並與細胞蛋白相互作用，參與到B肝病毒複製。
HBx會干擾其他細胞途徑，從而使其成為一種多功能的多效性蛋白，在肝細胞癌（HCC）的發生中起作用。簡單的講，HBV屬於一種目前科學界發現的小型DNA病毒，HBV感染會激發HCC發展，HBV基因組編碼著4種病毒基因產物，其中一種就是上面提到的HBV X蛋白（HBx），它通過和許多宿主蛋白相互作用在HBV生命周期中發揮重要作用。
比如說，科學界已經證明的HBx和損傷特異性DNA結合蛋白1相互作用，而該蛋白可以重新定向含有DDB1的E3泛素連接酶，以靶向降解5/6染色體複合體的結構，通過Smc5/6釋放轉錄抑製，從而增加B肝病毒基因表達。B肝病毒DNA片段，被整合到宿主基因組許多位點之中，HBx基因通常在HBV慢性攜帶者的肝髒中過表達。
所以，目前科學界認為，HBx是積極參與到慢性肝病和HCC發展過程當中的。全球科學家通過深入了解B肝病毒生物學特點，以確定一些新化合物靶標，來抑製HBV複製。小番健康簡單描述一下，當前科學界對HBV生命周期多個步驟的認識：
HBV感染生命周期第一步（也稱為初始事件）：牛磺膽酸鈉共轉運多肽（NTCP）受體（可能還有其他受體）的附著是感染初始步驟；第二步，衣殼脫殼並進行核易位後，松弛環狀DNA（rcDNA）被傳遞至細胞核；第三步，修複rcDNA來形成共價閉合環狀DNA（cccDNA）；第四步，作為B肝病毒RNA的轉錄模板；第五步，B肝病毒mRNA被翻譯；第六步，將基因組前RNA（pgRNA）和病毒Pol一起，包裝到衣殼顆粒當中；第七步，pgRNA在核衣殼當中，完成逆轉錄；第八步，病毒顆粒通過內質網分泌。
現有核苷或核苷（酸）類似物，作用機制為靶向病毒生命周期的逆轉錄階段，即抑製pgRNA逆轉錄。可以通過上述介紹看出，HBV生命周期還有其他多個步驟，而這些步驟也是產生新化合物靶標的基礎。目前，全球針對以上其他階段的新型HBV化合物，都在積極研發當中。包括反義寡核苷酸、衣殼組裝調節劑、病毒進入抑製劑、靶向免疫途徑激活劑、B肝表面抗原抑製劑、RNAi干擾機制藥物和治療性B肝疫苗等，它們都必須經過臨床前研究和III期臨床試驗，評價其安全性和有效性。返回搜狐，查看更多
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