腦網路圖論，理解腦小血管病變的新途徑

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腦小血管病（SVD）是老年人常見的神經影像學疾病，並被認為是癡呆、認知功能下降、步態障礙、情緒障礙和卒中的主要血管性因素。但患者的臨床癥狀往往與其腦成像上顯示的病變性質和嚴重程度很不一致，而且這種現象也難以用傳統的理論來合理解釋。本文基於結構和功能性神經成像的新進展，提供了一個旨在解釋SVD臨床表現巨大異質性的新框架和新觀念。

概述

隨著人們預期壽命的增加，與老齡相關的疾病正在對社會和醫療保健系統帶來巨大挑戰。在全球範圍內，目前有超過4000萬人患有癡呆症，而這一數字預計每20年還會增加一倍。曾經被認為是無害的腦小血管疾病（SVD）現在被認為是癡呆最重要的血管因素。此外，SVD還導致了20%的缺血性卒中，並與步態障礙和情緒障礙的發生密切相關。

SVD在歷史上被認為是一種緩慢進展的疾病，主要累及額葉-皮層下網路，並導致相應的額葉癥狀，包括思維處理速度和執行功能下降，以及認知功能、運動表現和情緒調節障礙等。

但近年的研究發現，SVD引起的認知癥狀範圍較人們先前所認為的更加多樣化，還可能包括語言、記憶、注意力和視覺太空能力方面的缺陷。例如，有病例研究顯示，內囊、丘腦部位的孤立腔隙性梗死也能導致患者的急性記憶力減退。而這類癥狀通常被認為是皮質病變而不是皮層下病變的表現。因此，正確理解SVD對於老化大腦的影響，並理解導致其臨床癥狀巨大變異性的發生機制，具有迫切而重要的臨床意義。

SVD的影像學特徵

SVD主要影響最小的腦血管，包括穿支動脈、毛細血管和靜脈等，其在常規成像技術方面的常見影像學標誌物或特徵主要包括磁共振成像（MRI）上的白質高信號（WMHs）、腔隙、血管周圍間隙擴大、微出血、新近的小皮層下梗死和腦萎縮等。而更先進的成像技術顯示，白質微結構破壞和皮質微梗塞也是SVD的影像學標誌物之一（圖1，圖2a）。

腦小血管疾病（SVD）在MRI上的表現（用黃色箭頭突出顯示）可以有很大差異。本文主要依據神經影像學血管改變報告標準（STRIVE），描述其具體表現。腦SVD的MRI特徵詳見下圖。CSF=腦脊液；DWI=擴散加權成像；FLAIR=流體衰減反轉恢復；SWI=敏感性加權成像。

圖1 腦SVD的MRI特徵

下圖a為腦小血管病（SVD）的MRI表現，包括腦白質高強度（WMHs，黃色）、腔隙、血管周間隙擴大、微出血（橙色）、皮質微梗死（藍色）和腦萎縮。圖b為病理學研究顯示，潛在疾病嚴重性和性質不同的SVD病灶在MRI影像上可以有相似的表現（顯示為WMHs）。此外，SVD病變可能環繞有半影區（病灶周圍較輕的區域）。而當皮質微梗死的半影區重疊時，這些微梗死可能融合為較大的皮質梗死。除了病灶的局部影響外，SVD還存在遠隔作用。例如，由腔隙和可能的WMHs所致的白質束（綠色）斷裂，可能導致皮層變薄的發生（紫色）。

圖c所示，SVD病變可能通過影響網路的節點或者它們之間的聯繫，而影響網路的結構性（左）和功能性（右）連接。戰略性梗死是指可影響富裕俱樂部（紅圈）或富裕俱樂部連接（紅線）。點線表示受損的連接。圖d所示，較大的總腦容量、增加的網路效率，以及代償性增加的功能性連接，可以使腦損傷得到一定程度的恢復。ACC=前扣帶回皮質；dlPFC=背外側前額葉皮質；PPC=後頂葉皮質；Non-rich club=非富裕俱樂部；Rich club=富裕俱樂部；Rich-club connections=富裕俱樂部連接。

圖2 所見未必是所得

腦SVD的不同類型

儘管腦小血管病（SVD）MRI標誌物的潛在病理過程尚不完全清楚，但導致實質內和軟腦膜血管壁血管結構和功能紊亂的改變是其發病的關鍵。先前的報告描述了六種類型的SVD。其中最常見的類型包括了一組在年齡和血管危險因素（特別是高血壓）影響下，主要累及穿通小動脈的病理改變。其病理特徵是小動脈壁增厚(主要因膠原、血漿蛋白和炎性細胞在血管壁中沉積所致)、參與調節動脈壓和血流的平滑肌細胞減少，以及血漿蛋白滲漏到血管周圍等。

第二常見的SVD類型是腦澱粉樣血管病(CAA)。其主要特徵是澱粉樣蛋白p沉積在大腦皮層和軟腦膜的小動脈壁中（偶爾見於毛細血管和小靜脈壁中）。其餘四種類型的SVD均由較罕見的原因引起，包括遺傳，如伴有皮層下梗死和白質腦病的大腦常染色體顯性遺傳性動脈病（CADASIL）；炎症和免疫介導者；靜脈膠原性疾病引起者，以及其他原因所致的SVD（如放射後血管病變）。

腦網路圖論的概念

儘管基於常規MRI成像的SVD標記物具有相似表現，但患者的臨床癥狀卻可能有極大差異。因而，根據這些標記物無法對患者巨大的癥狀異質性做出合理解釋。而基於結構和功能性神經影像學進展建立起來的腦網路圖論理論，則為這種現象的理解和解釋，提供了新的框架和思路（圖3）。

圖3 腦網路圖論

這一新理論是將大腦概念化為一個通過連接來實現各腦區之間相互作用的網路（也就是圖論）。每個網路通過由邊（節點之間的連接）連接起來的節點（腦區）組成。其中的節點是由分區方案（圖3中所示的任意方案）來定義的。

腦網路可以利用結構和功能性的神經影像學資料來構建。在結構性成像中，節點A和B之間的連接可以通過擴散張量成像來獲取，因而代表了各個節點間的解剖聯繫。在功能性成像中，節點A和B之間的連接則是基於其在MRI血氧水準依賴時間序列上的相關性來建立的。功能性連接區之間可能有，也可能沒有結構方面基礎的支撐。具有相關活動的腦區很可能形成一個網路，而且，目前已經認定了多個這樣的腦網路，其中包括默認模式網路、背側注意力網路與額頂葉控制網路等。

腦網路一旦構建完成，就可以對其拓撲結構和性質進行探索。而在腦網路圖論中：

? 節點度是指連接節點到網路其餘部分的連接數（圖3中與節點之間的連接以橙色顯示，其他連接以藍色顯示）。

? 路徑長度被定義為兩個節點之間連接（橙色連接）的最短距離或最小數目。網路效率與路徑長度成反比。由此，網路的整體效率，將取決於所有節點對的平均效率。

? 人腦中包括幾個核心連接的區域稱為核心節點。幾個核心節點之間，及其與網路的其餘部分之間也高度互聯、互通時，就形成所謂的富有俱樂部（rich clubs）。

? 富有俱樂部節點之間的連接被稱為富有俱樂部連接，其能通過創建較短路徑而在資訊的整合方面發揮重要作用。

基於腦網路圖論理論，SVD臨床表現的異質性可通過以下機理來解釋：

? 常規MRI上可見的SVD標記物僅顯示與疾病相關變化的冰山一角。儘管MRI表現相同，SVD病變在病理上是異質的，並且在未知時間的進程中，最初的SVD病變可能通過相關連接演變為一系列的級聯事件而影響到遠隔區域（圖2b）。

? SVD病灶可能通過擾亂了腦部結構和功能網路（特別是核心節點或富裕連接）的完整性，而影響到整個腦網路的有效通信。因此，即使是小的SVD病灶也可能導致廣泛而不同的臨床癥狀。

? 腦儲備及其代償機制可使SVD患者在這些儲備或代償機制耗盡和功能表現下降之前，將認知和運動表現維持在其病前水準。由於不同患者的腦儲備和代償功能有明顯不同，其失代償的速度和方式也有很大差異，所以，其SVD癥狀也會有顯著異質性。

? 最後，並存的其他神經退行性病變，也可能影響SVD患者的臨床表現，從而加重患者臨床癥狀的差異。

總之，雖然SVD病灶主要發生在皮質下區，但它們會通過腦網路對整個大腦產生影響。因此，SVD是一種局灶性皮質下疾病的臨床概念，必須加以重新審視。在MRI上識別SVD標記物之後，臨床醫生應該意識到，儘管存在局灶性皮層下病變，但患者的整個大腦都會受到其影響。也就是說我們的所見未必是所得（圖2），從而對患者的病情和臨床表現有更好地理解。

關鍵要點

? 腦小血管病(SVD)的臨床癥狀（無論是性質還是嚴重程度）具有不能用傳統SVD影像學特徵來完全解釋的顯著異質性。

? 常規MRI不能捕捉到SVD病變中具有類似外觀的異質性表現，而只能顯示SVD相關腦損傷的冰山一角。

? SVD對腦組織的影響超過了人們通常所認為的局灶性病變，其可能通過誘發一系列的級聯事件，而由初始病變區域擴散到遠隔腦區，進而造成相應的臨床癥狀。

? SVD可擾亂腦網路的結構性和功能性連接功能，從而影響整個腦網路的有效通信。而後者是維持機體正常功能的前提與基礎。

? 腦的快速恢復功能可通過其儲備和代償機制來防止或減輕SVD所致的臨床惡化，這解釋了那些存在明顯相同SVD病變負擔的患者，何以會有不同的臨床表現。

? 臨床上認為絕大多數SVD都是局灶性皮質下疾病的觀念需要重新審視。

醫脈通編譯自：Ter Telgte A,van Leijsen EMC,Wiegertjes K,Klijn CJM,Tuladhar AM,de Leeuw FE.Cerebral small vessel disease: from a focal to a global perspective. Nat Rev Neurol 2018 Jul;14(7):387-398.

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