吃點 “抗氧化劑” 真的能延緩衰老嗎？

文章來自“科學大院”公眾號

作者：朱欽士

上篇文章中我們介紹了引起衰老的“自由基”理論，發現長久以來人們的觀點可能是錯誤的，並不是體內的活性氧越少，就會老得越慢！

那麽，我們是不是就可以不用吃那些富含“抗氧化物”的食物（例如蔬菜和水果）了呢？不，它們對於健康依舊是有益處的，甚至可能延緩衰老，只不過，這種益處的原因不在於抗氧化，而在於那些食物中含有信息分子，可以模擬“小衝擊”的作用。

（圖片來源：veer圖庫）

我們需要一些“小衝擊”

上文說到，活性氧並不完全是“壞東西”，在適當的濃度下，它們對身體還有“好處”。這是衰老的“活性氧理論”難以解釋的。活性氧理論隻注意活性氧的破壞作用，認為身體只是被動地應付，所以會得出活性氧的濃度越高，動物的壽命就會越短的結論。這種想法和汽車開久了會變舊，最後報廢的情形沒有本質的區別。

但是生物並不是汽車。汽車沒有自我修複的能力，而生物在億萬年的演化過程中，面對各種逆境，如乾旱脫水、食物匱乏、極冷極熱、微生物感染等，早就發展出了主動調節自身的生理活動，以維持生存率的能力。一些對身體有害的刺激，只要強度不太大，可以激活和增強身體的這種主動防禦能力。

這個想法也得到了大量事實的支持。體育鍛煉增加活性氧的產生，卻使人活得更健康就是最明顯的例子。

對酵母進行熱處理、短暫的高濃度鹽水處理、限制氨基酸和葡萄糖的供給，都會延長酵母的壽命[6]。

對於多細胞動物線蟲和果蠅，多次、短時間的熱處理（相當於讓果蠅“發高燒”），短暫缺水，暴露於一定濃度的丙酮或者乙醇、高濃度的氧、一定強度的異塵餘生、以及低濃度的百草枯，都會延長它們的壽命[7]。

熱處理人皮膚的成纖維細胞（一星期兩次，每次41度1個小時）能增加細胞中的熱休克蛋白的數量，增加蛋白酶體的活性，提高它們對異塵餘生和乙醇的抵抗性。

限食，即減少動物的食物供應30%左右，也可以延長許多生物的壽命，包括酵母、線蟲、果蠅和小鼠。身體把食物的欠缺當作是一場“危機”，做出多方面的調整，使得能量的使用更加有效，更多地用於體細胞，特別是神經細胞的存活，延緩生長和繁殖活動，修複系統工作更有效率等等[8]。

同樣，活性氧本身的確對身體有破壞作用，但同時活性氧也是信息物質，可以告訴身體：“有逆境啦！”，身體接收到活性氧的信號後，就會主動增高自己的防禦機制，對各種逆境的抵抗能力都增強。

在這些事實的基礎上，Edward J Calabrese等科學家提出了與衰老的活性氧理論思路不同的“小衝擊理論”（Hormesis）[9]。

Edward J Calabrese （圖片來源：www.umass.edu/sphhs/person/faculty/edward-j-calabrese）

這種理論認為，對於各種低強度的對身體不利的刺激，即暫時性的、強度不高的“逆境”，身體並不只是被動地應付，而是能夠主動調整自己的生理活動，增強身體總的抵抗能力，因此對其它的衝擊的抵抗作用也會增強。換句話說，小強度的傷害性刺激，包括活性氧，不是只有破壞作用，它們還是重要的信息分子，激活和增強身體的防禦機制，反而會使生物的身體更健康，活得更長。

我們的祖先也早就認識到“小衝擊”對於健康的重要性，認為生活中有“三分饑寒”對於健康是有好處的，而飽食和舒適的生活則容易使人生病。用冷水洗澡、冬泳（相當於“冷處理”）、“桑拿”（相當於“熱處理”），如果使用得當，也是增進人健康的方法。

在認識這些事實的基礎上，我們應該對衰老的活性氧理論進行修改：高濃度的活性氧，例如高劑量的電離異塵餘生（原子彈爆炸和放射性物質大量泄漏產生的異塵餘生）超出了身體的應付能力，對身體的確有害，會縮短人的壽命。在這個意義上，衰老的活性氧理論是正確的。但是在多數情況下，由於人體內抗氧化系統的作用，我們身體中活性氧的濃度遠不到身體不能應付的程度，其輕度的升高反而會對身體產生有益的刺激，增強身體全面的防禦機制，因此對其它有害刺激的抵禦程度也會提高，使肌體活得更健康。把衰老的活性氧理論和“小衝擊理論”結合起來，才是對活性氧作用的全面認識。

在這種情況下，不服用“抗氧化劑”，暫時升高的活性氧自會由身體增強的防禦機制來處理，包括抗氧化酶活性的增加。而服用“抗氧化劑”，會在這些活性氧的數量增加並發揮信息分子作用之前就將其壓下，結果會和人們所希望的“好處”相反，就像實驗結果所顯示的那樣。

既然如此，為什麽富含“抗氧化物質”的蔬菜水果又對人的健康有益呢？

“小衝擊”如何使我們獲益？

蔬菜水果中的“多酚物質”（polyphenols）如花青素（anthocynin）和白藜蘆醇（resveratrol）就被歸結為“抗氧化物質”，它們對健康的好處也被解釋為由於它們的“抗氧化”能力。其實白藜蘆醇等物質對健康的益處並不是由於它“抗氧化”，而是作為信息分子的作用[10]。

為了理解這一點，我們下面簡要地介紹一些“小衝擊理論”工作的分子機制。

當生物處於逆境時，身體有兩個重要的指標會發生變化。一是細胞內能量水準降低，另一個是細胞內氧化程度增加。

高能分子ATP（三磷酸腺苷）“交出”能量後，會變為ADP（二磷酸腺苷）和AMP（一磷酸腺苷）。ATP的消耗自然會增加AMP/ATP的比值，或者ADP/ATP的比值。而NADH是還原狀態的“煙酰胺腺嘌呤二核苷酸”，它被氧化後會變為氧化型的NAD⁺。細胞內氧化程度增加時，NAD⁺/NADH的比值會增加。這兩個指標都是可以被細胞感知的。

（圖片來源：必應）

AMP/ATP的比值，或者ADP/ATP的比值的增加會被 “AMP依賴的蛋白激酶”（英文簡稱AMPK）所感知。AMPK在各種生物中廣泛存在，從酵母到人，其結構高度一致，是調節能量代謝狀況的重要蛋白。AMP分子或者ADP分子結合到這個蛋白分子上時，會激活它的蛋白激酶的活性，相當於告訴細胞：“能量不足！”。AMPK被活化後，能夠使細胞內的許多蛋白磷酸化，改變它們的性質，或者通過它們改變各種基因的表達狀況，提高細胞的防禦能力。

用去氧葡萄糖干擾線蟲對葡萄糖的利用時，線蟲會增加對脂肪酸的氧化，活性氧也明顯增加，但是線蟲的壽命反而延長。這是通過限食來增加線蟲的壽命，其結果符合小衝擊理論的預期。而敲除線蟲的AMPK（在線蟲體內叫AAK-2）的基因，限食延長壽命的作用就消失，表明AMPK在激活線蟲抵抗力中起重要作用。

NAD⁺濃度的增加時，會使 “NAD⁺依賴的蛋白激酶”被激活。這個酶的基因最先在酵母的突變體研究中被發現，增加這個酶基因的拷貝數可以延緩酵母的衰老，使酵母能夠分裂更多的次數。這個酶被取了一個很模糊的名字，叫“沉默信息調節因子”sir2，是silent information regulator 2 的簡稱。隨後的研究發現，所有的生物都含有這個基因，改稱為Sirtuin，簡稱SIRT。人體有7種SIRT蛋白，分別叫做SIRT1到SIRT7。其中研究的比較詳細的是SIRT1[11]。

（圖片來源：參考文獻11）

SIRT1是一種“去乙酰酶”（deacetylase），即能夠除去蛋白質分子中賴氨酸殘基側鏈上的乙酰基。除去乙酰基後，賴氨酸側鏈上的正電荷就暴露出來，使蛋白質的性質發生變化。如果被去乙酰化的蛋白是與DNA結合的組蛋白，由於組蛋白的正電荷增多，與帶負電的DNA結合就會增強，染色質的結構會更為緊密，使許多基因關閉。除了組蛋白，SIRT1還能夠把其它蛋白上的乙酰基去掉，改變他們的功能，在細胞的能量代謝中也起重要作用。在NAD⁺存在的情況下，SIRT的蛋白激酶的活性被激活，能夠使細胞內的許多蛋白磷酸化，改變它們的活性，或者通過它們改變細胞基因的表達狀況，增強細胞的防禦能力。酵母的sir2基因被敲除以後，限食延長酵母的壽命的效果也不會出現，表明sir2基因也在限食延長壽命過程中的重要作用。

白藜蘆醇（resveratrol）是存在於紅酒（實為釀紅酒的葡萄）、藍莓和花生中的一種化合物，能夠活化SIRT1蛋白的基因和AMPK蛋白的基因，因而能夠在不限食的情況下模擬限食的效果，延長酵母、線蟲、和果蠅的壽命。因此白藜蘆醇對動物的益處，並不是它的“抗氧化作用”[12]。

白藜蘆醇 （圖片來源：https://baike.so.com/doc/5397256-5634550.html）

雷帕霉素（rapamycin）是一種免疫抑製劑，例如用在器官移植後抑製排斥作用，後來發現它能夠延長酵母、線蟲和果蠅的壽命，甚至有報導它還能夠延長小鼠的壽命。哺乳動物體內直接和雷帕霉素結合的蛋白叫做mTOR，是“哺乳動物雷帕霉素靶蛋白”的簡稱。mTOR也是蛋白激酶，在生物的能量代謝中也起重要作用。與AMPK和Sirtuin蛋白的激活與壽命延長相反，mTOR活性的降低才與壽命延長有關。雷帕霉素就是通過抑製mTOR的活性而實現其延長壽命的效果的[13]。

（圖片來源：必應）

AMPK、sirtuin和mTOR都是與動物壽命延長有關的重要分子，它們之間也彼此相互作用。例如AMPK就能夠增加sirtuin的活性和抑製mTOR的活性。生物的信號傳遞網是極為複雜的，對這些蛋白的研究文獻雖然已經數以萬計，但是對完全理解這些分子在壽命延長中的作用還有相當距離。不過從已經獲得的研究成果來看，“小衝擊”對生物防禦機制的增強作用是通過生物的反應分子和效應分子來實現的，即通過生物複雜的信息傳遞通路，改變基因的表達方式來發揮作用。蔬菜和水果中許多對身體有益的成分，很可能也是作為信息分子來調節細胞內基因表達的方式，影響生物的健康狀況。

在這方面，有的科學家還提出了一個有趣的假設，即像白藜蘆醇這樣的分子，可能是植物在逆境條件下生成的，其目的是為了增強植物自身的抵抗力。植物也有SIRT蛋白，白藜蘆醇在植物中的作用也許也包括激活植物的SIRT蛋白。植物中的許多成分，包括中草藥中的藥效成分，有些也許也是植物自身的信息分子，動物攝入後也會起到信息分子的作用。如果使用得當，這些分子也會對動物產生有益的效果[14]。

結語

客觀世界常常比我們想象的要複雜。在人類認識事物的過程中，也經常會有“簡單化”和“一面倒”的情況。這是人類認識過程中的正常現象，對活性氧的認識也是如此。一旦發現有新的事實揭示出了事物的另一面，我們的思想和行動也應該做相應的調整。

參考文獻:

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14, Joseph A. Baur JA David A. Sinclair DA，What is Xenohormesis? American Journal of Pharmacol ogy and Toxicology. 2008 Mar 31; 3(1): 152–159.

作者部門：美國南加州大學醫學院

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