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C肝大咖談丨張曉紅:關注特殊人群,重視慢性丙型肝炎合併慢性腎臟病患者的抗HCV治療

編者按:在慢型丙型肝炎(慢C肝)患者可獲得治癒的今天,以往容易被忽略或是治療受限的特殊人群開始成為臨床醫生們的關注對象,合併慢性腎臟疾病(CKD)的HCV感染者就是其中的一類。他們在中國的流行率如何?臨床上是怎麼診治這部分患者的?抗病毒治療對CKD是否有積極作用?中山大學附屬第三醫院張曉紅主任應《國際肝病》邀請,就以上問題分享了個人觀點,詳見下文訪談精要。

★ 「中國現在治癒慢C肝已經沒有很大的障礙了,但是合併CKD,尤其是晚期腎病的這部分患者,還真的是一個需要給予更多關注的特殊群體。」張主任在採訪中指出,CKD的基本概念是持續時間>3個月的對健康有影響的腎臟的結構或者功能異常[1],包括接受透析治療和腎移植的患者。根據全球改善腎臟病預後委員會(KDIGO2012)的定義,CKD患者的預後需要根據病因、腎小球濾過率(GFR)水準等指標來判斷,診斷標準是出現≥1項腎臟損傷標誌或GFR下降(<60 mL/min/1.73 m2[2]一、合併CKD的慢C肝患者,接受抗HCV治療為何如此重要?

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1、流行率高

慢C肝患者合併CKD的現象其實比較常見,二者之間有著非常密切的聯繫。美國的一項流行病學調查顯示,8.5%的20~64歲及26.5%的≥65歲的HCV感染者合併CKD[3],尤其在老年HCV感染者中,伴CKD的情況更為常見。

我們知道,很大一部分CKD患者在腎移植前或者是在沒有腎移植條件時選擇了血液透析治療,而這部分患者的HCV感染率也是特別高的。據2011年北京地區的調查,血透患者中的抗-HCV陽性率達到6.1%[4],遠高於普通人群。而中國擁有一個龐大的血透人群,據全國血液凈化病例信息登記統計(CNRDS),2016年有近45萬的在透患者[5]。

2、抗HCV治療可獲益

張主任表示,這類患者的抗HCV治療是非常必要的,除考慮其高流行率外,更重要的一點是抗HCV治療可使腎病進展得到一定程度的控制,同時降低患者死亡率。很多研究都提供了相應的證據,包括近期的一項英國長期隨訪研究提示合併CKD的慢C肝患者經抗HCV治療並取得SVR後,可降低其終末期腎病的發生率和死亡率[6]。

國際權威指南均推薦伴CKD的HCV感染者接受抗HCV治療。如KDIGO於2018年更新的《慢性腎臟病中丙型肝炎預防、診斷、評價和治療指南》中建議所有合併CKD的HCV感染者均進行抗病毒治療(1A)[7]。當然血液透析患者也在治療之列,2018版AASLD指南明確指出抗病毒治療可使患者獲益,建議給予有效抗病毒治療[8]。

「在中國有很大一個人群是慢性HCV感染,同時又有嚴重的慢性腎損害的患者,需要引起足夠的重視。對這部分人群的治療需要腎病和肝病兩個專科的共同協作。」

二、抗HCV治療時,合併CKD者需要注意什麼?

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1、治療前的評估

合併CKD患者因其特殊的腎功能狀態,在開始抗病毒治療前,除了常規要考慮對治療效果影響的一些因素(如HCV基因型、基線病毒載量、肝病嚴重程度等)外,還要重點地考慮選葯對腎臟的安全性,即不能影響患者的腎功能、造成腎功能損害的進一步加重。

例如以前在干擾素聯合利巴韋林(PR)時代,因為大部分CKD患者都不太能夠耐受利巴韋林或者是根本就存在著禁忌,所以這部分患者的抗病毒治療受到了嚴重的影響。進入到DAA時代後,這部分患者的治療有了很大的希望,但我們在選擇藥物時還是一定要注意他們的腎臟問題。

DAA根據體內代謝和排泄途徑主要分為兩大類,經肝臟排泄和經腎臟排泄。例如索磷布韋,主要經腎臟排泄,有研究資料顯示其在嚴重腎功能不全患者的代謝產物濃度明顯增高[9],該葯說明書也明確表示「未在重度腎功能損害患者或需要進行血液透析的終末期腎病患者確定其安全性」,所以要小心,不建議用於重度CKD患者[10]。

但也有DAA,如奧比帕利和達塞布韋,是主要經膽汁排泄,且在CKD患者的葯代動力學改變不大,不影響患者的腎臟功能[11-12]。所以,其在不同程度腎損害患者中使用都是安全的,而且不需要調整藥物劑量。

2、治療方案的制定

在制定具體治療方案時,臨床醫生可以參照各大權威的國際指南給出的一些推薦:首先,我們選擇一個高SVR率的DAA方案,以保障患者的療效;其次,在這些方案中根據患者的HCV基因型、疾病狀態,尤其是腎病的嚴重程度,選擇一個對腎功能沒有明顯影響、不會加重腎損害的治療方案;再者,如果考慮到使用的簡便性,還可以選擇不需要調整藥物劑量的方案。

那麼,奧比帕利和達塞布韋因為主要通過膽汁排泄,所以在各個不同期的腎損害患者中都可以使用,而且不需要調整劑量。另外,該DAA方案還有一個比較突出的優點,就是用於這類特殊人群時可實現與一般慢C肝患者一樣高的SVR12率,即近100%。

西班牙的一項有31個中心參與的非乾預性、回顧性、多中心真實世界研究顯示,奧比帕利聯合達塞布韋方案在HCV GT1型和4型合併CKD G3b-4期透析患者(10%為HIV/HCV)中的SVR12率高達100%,且至治療結束時和治療結束後12周均未出現具有臨床意義的eGFR水準下降(圖)[13]

對於腎移植的患者,除參考各個指南選擇療效好、對腎功能沒有明顯影響的DAA之外,還要考慮移植以後患者服用的抗排異藥物與DAA之間的藥物相互作用(DDI)的問題,應避免出現藥物之間的互相影響。

圖 接受奧比帕利聯合達塞布韋方案治療者的eGFR變化曲線

三、治癒後,是否需要監測HCV再感染?

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慢C肝的DAA治療雖然可以取得很好的療效,但是有一小部分腎功能不全患者還是存在再感染的風險。所以當患者取得了SVR以後,腎功能不全患者還是需要長期隨訪,尤其是接受血液透析的患者。

2018版KDIGO《慢性腎臟病中丙型肝炎預防、診斷、評價和治療指南》建議HCV感染獲得治癒的血液透析患者每6個月檢測一次HCV RNA水準,以篩查有無再感染髮生[7]。

「C肝沒有疫苗,所以治癒一部分患者,實際上就是阻止了病毒的一個傳播。但是,這還不足夠,血液透析中心的消毒隔離,規章制度的嚴格遵守,減少患者之間的交叉感染,還是非常必要的。」

小結:

我國CKD患者的HCV感染率較高,尤其是在老年人和透析患者中。HCV感染增加CKD患者的疾病進展和死亡風險,所以臨床醫生需要重視合併CKD的慢C肝人群,給予積極的抗HCV治療。基於腎功能不全的特殊疾病狀態,DAA選擇有其特殊性,需要考慮排泄途徑,以減少對腎功能的影響,建議選擇療效和安全性良好的DAA方案,奧比帕利聯合達塞布韋鈉方案是其中之一。

參考文獻:(可上下滑動查看)

[1] Stevens PE, Levin A. Evaluation and management of chronic kidney disease: synopsis of the kidney disease: improving global outcomes 2012 clinical practice guideline[J]. Ann Intern Med, 2013. 158(11): 825-830.

[2] KDIGO CKD Work Group. Kidney Int Suppl 2013; 3:1-150.

[3]Solid CA, et al. Nephron. 2017; 136(2):54-61.

[4] Su Y, et al. J Med Virol. 2013; 85(3): 425-432.

[5]陳香美院士口頭髮言《中國血液透析患者的現狀及展望》,中國醫院協會血液凈化中心管理分會2017年會暨第九屆中國血液凈化論壇

[6] Carmine Rossi, et al. Sustained Virologic Responses Reduces theIncidence of Extrahepatic Manifestations inChronic Hepatitis C Infection. AASLD2018. Oral 148.

[7]Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Hepatitis C Work Group. KDIGO 2018 Clinical Practice Guideline for the Prevention, Diagnosis, Evaluation, and Treatment of Hepatitis C in Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl.2018; 8:91-165.

[8]AASLD/IDSA/IAS-USA. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C.

[9] J Hepatol. 2015 Sep;63(3):763-5.

[10] 索磷布韋片說明書.核準日期: 2017年9月20日

[11] 奧比帕利片說明書.核準日期: 2017年9月20日修改日期: 2018年4月17日

[12] 達塞布韋鈉片說明書.. 核準日期: 2017年9月20日修改日期: 2018年4月17日

[13] M.-C.Londo?o, et al. European Association for the Study of the Liver , International Liver Congress, 2017

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