研究人員發現了一種可以阻止癌細胞對化療產生抗藥性的小分子藥物

科學家們發現了一種可以阻止癌細胞對化療產生抗藥性的小分子藥物。耐藥性是癌症複發的主要原因，並且導致多達90％的與該疾病相關的死亡。

這種新化合物在黑色素瘤的動物模型中進行了測試，可以使當前的化療更加強大。它的作用是阻止癌症生存，進化和適應傳統化療藥物如順鉑所造成的DNA損傷的能力。

「化學療法通常是第一次有效，但隨後癌症發生突變並對該藥物產生抗藥性，下一個和下一個，」高級研究共同作者，生物化學教授裴周博士說。杜克大學醫學院。

「這讓我想起了博格特，那些來自哈利波特的變形生物從一件可怕的東西變形到另一件恐怖的東西。這種方法的美妙之處在於你基本上凍結了目前形態的博格特，所以你可以把它徹底殺掉。」

該研究於6月6日在Cell上發表。

在最簡單的形式中，癌細胞是正常細胞，正在逐漸失去控制。每次這些縱橫諜海時，其中的DNA必須複製以產生新的拷貝進入每個新細胞內。第一種化療藥物的基礎是快速生長的癌細胞對其DNA損傷更敏感。像順鉑這樣的藥物被設計用於破壞DNA，導致敏感的複製機器通常負責複製每一條鏈。如果DNA複製停滯時間過長，縱橫諜海停止，細胞死亡。

該策略是殘酷有效的，在某些情況下甚至是有效的。但長期來看，它常常會失敗，因為癌細胞即使在存在DNA損傷的情況下也能找到增殖途徑。

「癌細胞經常更換高保真複製機器，這通常會進行複製，並且可以通過鬆散的替代物覆蓋病灶並繼續進行複製，」周說。「結果，細胞存活下來，但DNA中有突變。」

因為這種稱為跨損傷合成的過程是癌症耐藥性的主要原因，它已成為癌症研究的主要研究領域。科學家已經確定了一種名為Rev1的關鍵蛋白質，甚至通過遺傳手段對其進行了破壞 - 在麻省理工學院的Graham C. Walker和Michael T. Hemann的實驗室中完成了這項工作，這兩項研究的高級合著者。然而，嘗試對小分子做同樣的嘗試從未成功，可能是因為蛋白質缺乏明顯的結合口袋，潛在的藥物可以利用。

在這項研究中，周和他在杜克大學，麻省理工學院和羅德島大學的合作者決定試圖找到一種阻止或抑製Rev1的小分子。他們篩選了10,000種小分子化合物，並驚訝地發現其中一種 - 一種名為JH-RE-06的分子 - 似乎可以解決問題。

研究人員使用一種稱為X射線晶體學的技術來觀察Rev1和JH-RE-06之間的意外相互作用。他們發現當Rev1與JH-RE-06相互作用時，它會與另一個自身的副本配對或二聚化，形成一個之前沒有一個的結合口袋。當Rev1被鎖定在這個二聚體中時，它不再能幫助癌細胞存活並獲得它們的形狀轉換能力。

研究人員隨後測試了人體癌細胞系中的新分子，並證明它增強了幾種形式的化學療法殺死細胞的能力，同時也抑製了它們在DNA損傷藥物存在下發生突變的能力。最後，他們在人類黑色素瘤的小鼠模型中進行了測試。他們發現，不僅腫瘤在用順鉑和JH-RE-06聯合治療的小鼠中停止生長，而且這些小鼠的存活時間更長。

高級研究的共同作者，杜克的化學教授Jiyong Hong博士表示，他們目前正在製造JH-RE-06版本，這些版本具有增強的藥理特性，可使其成為更具吸引力的藥物。「這是原型的一個很好的證明，它可以靶向這種蛋白質，但我們還有很多工作要做，將這種先導化合物變成一種可行的候選藥物，我們可以帶到診所。」