【專家論壇】重視開展腸易激綜合征患者腸道微生態製劑使用的臨床研究

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome, IBS）是最常見的功能性胃腸病，西方國家患病率最高可達20%，中國人群的平均患病率約為6.5%。IBS的病因和發病機制複雜，與精神應激、內臟高敏感、腸道動力異常、腸黏膜屏障功能障礙及腸道微生態紊亂等相關。腸道微生態紊亂可能通過誘發腸道局部炎症反應、破壞腸黏膜屏障功能、影響腸內神經系統甚至是中樞神經系統功能等途徑導致IBS的發生。因此，以腸道微生態為靶點可能成為一種非常有效的治療方式。

目前用於乾預腸道微生態的方式包括微生態製劑、抗菌藥物及糞便菌群移植，飲食乾預也能通過調整腸道菌群發揮部分作用。其中微生態製劑在重建人體特別是腸道內的菌群平衡、穩定內環境、調整菌群失調及治療與菌群易位相關的多種胃腸道疾病中發揮了重要作用。腸道微生態製劑包括：益生菌（probiotics），含活菌和/或包括菌體組分及代謝產物的死菌的生物製品；益生元（prebiotics），非消化性物質，多為寡糖類，可作為底物被腸道正常菌群利用，能夠選擇性刺激腸內益生菌的生長和活性、抑製有害細菌生長；合生元（synbiotics），益生菌和益生元的混合製品，或再加入維生素和微量元素等，是兼有益生菌和益生元成分和特性的合劑。對於IBS的治療，益生菌的應用最為廣泛，其發揮治療作用的方式包括產生短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）、抑製炎症、促進腸黏膜屏障功能恢復、影響腸道平滑肌功能、影響腦-腸軸等。但由於益生菌種類繁多，而且缺少關於益生菌臨床應用的相關指南，導致在臨床實踐中益生菌的選擇多取決於醫生的經驗和製劑獲取的便利性。隨著腸道菌群分析技術的不斷提高，研究顯示並非所有益生菌都能夠產生理想的效果，也非所有患者都適合用益生菌治療。因此，重視和加強對IBS患者腸道微生態製劑使用的臨床研究顯得十分重要。

益生菌治療IBS的臨床研究

大部分研究顯示益生菌能有效緩解IBS的癥狀，但也有少數研究發現益生菌對IBS的療效與安慰劑無明顯差異。一項最新發表的包含70項臨床研究的Meta分析結果顯示，益生菌可改善IBS患者的總體癥狀及腹痛、腹脹、便秘、排便滿意度、排便對生活品質的影響，但對腸道產氣增多和腹瀉癥狀無效，為益生菌在IBS治療中的應用提供了更高級別的證據。不過，由於大多數臨床研究的規模較小，採用的益生菌菌株、劑量及劑型不同，所以對Meta分析結果的解讀需慎重。

益生菌發揮療效的一個重要途徑是調節腸道菌群結構。前期研究表明並非所有IBS患者都存在腸道菌群紊亂，部分IBS患者腸道菌群結構與健康對照相似。有研究顯示，益生菌對有胃腸炎病史和抗菌藥物用藥史的IBS患者效果更佳，而這一類患者大多存在腸道菌群紊亂。小腸細菌過度生長（small intestinal bacteria overgrowth, SIBO）是IBS發生的另一個重要因素，儘管SIBO和IBS的腸道菌群結構紊亂之間的關係並不十分明確，但也同樣存在腸道菌群結構的變化。新近一項研究發現，合併SIBO的IBS患者較不合併者在接受益生菌治療後癥狀緩解更為顯著。這些研究提示，益生菌更適用於腸道菌群結構明顯異常的IBS患者。判斷IBS患者腸道菌群結構狀況對於指導臨床用藥尤為重要，因此，建立快速、簡便、準確的判斷腸道菌群結構是否發生變化的方法十分重要，如氫氣-甲烷呼氣試驗、SCFAs檢測等。

在選擇何種益生菌方面，患者的疾病分型和癥狀具有很高的參考價值。儘管大多數研究都認為益生菌治療可使IBS患者獲益，但各種益生菌菌株對不同疾病分型和不同癥狀的患者作用不盡相同。一項Meta分析發現，雙歧桿菌對緩解IBS患者的總體癥狀和腹痛效果顯著，但乳酸桿菌的效果則與安慰劑相當。O"Mahony等也同樣發現嬰兒雙歧桿菌35624（B. infantis 35624）能有效緩解IBS癥狀，而唾液乳酸（British Dietetic Association）非常全面地總結了各種益生菌菌株在IBS的治療中於哪些亞型、哪些癥狀有效，但這些結果也僅能對臨床實踐提供參考，因為目前尚缺乏重複的臨床試驗對同一種益生菌菌株的療效進行驗證。

在制定治療方案時除了需要考慮益生菌的種類外，其劑量、療程、單用或是與其他藥物聯合使用同樣需要考慮，但這方面的研究證據相對較少。Whorwell等發現B. infantis 35624在給葯濃度為1×10⁸ cfu/ml時能有效緩解IBS患者癥狀，而當給葯濃度為1×10⁶ cfu/ml或1×10¹⁰ cfu/ml時，其療效並不優於安慰劑。一項Meta分析發現不同劑量的益生菌均可有效緩解IBS癥狀，但低劑量（10¹⁰ cfu/劑）療效更為顯著，而在改善IBS患者的生活品質方面，似乎只有低劑量的益生菌才能起到作用。這些研究提示，在治療IBS時選用合適劑量的益生菌十分必要，既可最大程度發揮益生菌的療效，也可避免醫療資源的浪費。但是，針對不同情況的患者，不同菌株的最優劑量和潛在副作用可能相差甚遠，需要更多的臨床研究提供可靠的證據。IBS是一種反覆發作的慢性疾病，長期管理對減少癥狀的發作頻率十分重要，但Meta分析發現在IBS的治療中益生菌的療程並非越長越好，有研究發現短療程（<8周）相較於長療程（≥8周）反而更能改善患者的癥狀和生活品質。不過該分析中的短療程和長療程治療所用的益生菌菌株、劑量和患者疾病亞型的比例並不完全匹配，所以尚需重複的臨床研究均衡上述混雜因素後才可得出更為可靠的結論。另外，單一的益生菌菌株和聯合多種益生菌菌株的療效孰優孰劣目前仍難以明了。臨床上可根據各腸道微生態製劑的益生菌組分，聯合應用不同益生菌製劑，如含厭氧菌製劑與含芽孢桿菌的製劑聯合，芽孢桿菌可提供厭氧環境，利於其他有益厭氧菌（如雙歧桿菌）生長，同時抑製需氧性病原菌的生長；乳酸菌可提供酸性環境，有利於喜生長在多糖偏酸環境中的酵母菌的生長，同時可抑製病原微生物生長。有Meta分析顯示，單菌株研究數據合併後的效應量似乎稍大於多菌株聯合治療，但同樣由於採用的菌株及研究的人群不同，結果尚需要進一步的研究證實。由於益生菌有被胃酸殺滅的可能，改進藥物劑型減少被胃酸殺滅的幾率，增加其在腸道定植的幾率也是一種增加益生菌療效的辦法。Han等用多肽和多糖對益生菌進行了包被，發現這些益生菌相對於未包被者能更好地發揮療效。

益生菌製劑的安全性

微生物的致病性與非致病性是相對的，與其所處的生態環境密切相關。正常微生物菌群由於易位和宿主轉換有可能使宿主致病，因此微生態製劑臨床應用的安全性自應用以來一直受到關注。臨床上應用的益生菌製劑所採用的菌株一般為人體腸道內的共生菌，大多數來源於奶製品及發酵食品，如乳酸桿菌、雙歧桿菌、糞腸球菌和酵母菌等，這類製劑通常被認為是安全的。作為益生菌製劑最基本的條件之一是益生菌菌株不引起感染，但當機體處於易感狀態時，如嬰兒的腸道黏膜屏障尚未成熟，由於放射治療、抗菌藥物的應用或是疾病本身引起的腸道損傷，以及機體處於免疫力低下狀態（如HIV感染者）等，對於這類人群使用益生菌製劑有可能會增加機會感染的幾率。同時，儘管微生態製劑對肝腎功能影響較小，在臨床應用相對比較安全，但微生態製劑多為細菌或蛋白，在服用時需關注其可能發生的過敏反應，尤其對於免疫缺陷者及老年患者。因此，隨著益生菌的研究和廣泛的臨床應用，安全性問題必將越來越受到關注。

儘管微生態製劑在IBS的治療方面前景廣闊，但國內外文獻報導益生菌對IBS的療效大多缺乏系統的循證醫學證據，且已有的益生菌使用指南及隨機對照臨床試驗均針對西方人群，我國患者的臨床試驗數量較少。目前仍缺乏重複的可用於指導臨床實踐的研究證據，因此開展設計更完善的臨床研究應引起足夠的重視。