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血糖居高不下或忽高忽低:3 大治療策略

降糖治療,是 2 型糖尿病(T2DM)患者綜合管理的重要部分。內分泌醫師查房或接診,翻看患者的血糖譜是必做功課。血糖高,控制好飲食、運動,或者加點降糖葯,血糖低,與之相反。這樣的降糖,未免過於簡單粗暴。

面對降糖過程中的高血糖或者血糖波動,需仔細探求其發生原因,可能存在的病理生理機制,再根據藥物特性制定相應的治療策略,使患者獲益最大化。

總的來說,空腹血糖(FPG)高、餐後血糖(PPG)高和血糖波動(GV)是降糖治療核心且棘手的問題。若 KO 掉它們,必能交出一份漂亮的血糖譜。

空腹血糖(FPG)高

1. 病理生理基礎:

正常人的胰島素分泌分為基礎胰島素和餐時胰島素分泌兩種模式。基礎胰島素分泌使夜間組織對葡萄糖的需求得到滿足,維持 FPG 的穩態。其微小變化即可引起肝臟內源性葡萄糖,即肝糖的產生異常,而肝糖是 FPG 的主要來源。

T2DM 患者存在胰島β細胞分泌胰島素缺陷,伴有胰島素抵抗,故基礎胰島素分泌受累,同時 T2DM 患者胰島α細胞分泌功能紊亂,空腹胰高血糖素水準較正常人升高。故 T2DM 患者 FPG 升高,即所謂「黎明現象」。

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2. 可能原因:

①胰島α和β細胞功能障礙,胰島素抵抗嚴重;②夜間低血糖,引起血糖反跳,即 Somogyi 效應;③晚餐後至睡前進食;④使用拮抗胰島素的藥物如糖皮質激素。

3. 治療策略:

①胰島素泵治療,夜間至清晨基礎率需求量較高;

②起始基礎胰島素;

③無禁忌症時使用增強胰島素敏感性、降低 FPG 能力較強的藥物,如二甲雙胍、吡格列酮、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑等,其中二甲雙胍可逐漸滴定至最佳有效劑量 2000 mg/d;

④使用胰島α、β細胞雙調節的藥物如二肽基肽酶-4(DPP-4)抑製劑,與胰島素或磺脲類聯用謹防低血糖;

⑤監測凌晨 2:00~3:00 血糖,判斷有無 Somogyi 效應;

⑥詢問患者睡前是否加餐;

⑦仔細詢問是否有糖皮質激素用藥史。

4. 臨床意義:

Riddle 研究顯示,對於口服藥物控制血糖不佳(HbA1c>7%)的患者,FPG 對各個高血糖水準的貢獻度都非常比較高(76~80%)。LANMET 研究表明,FPG 與 HbA1c 水準密切相關,如起始基礎胰島素,其可通過「水落船低」效應促進 HbA1c 的達標控制。

FPG 是整體血糖控制的基礎,也是降低慢性併發症風險和切斷胰島β細胞功能衰竭這一惡性循環的關鍵點。

餐後血糖(PPG)高

1. 病理生理基礎:

與第一時相/早相胰島素分泌缺陷、外周組織胰島素敏感性、餐後肝糖輸出 持續下降有關。胰高血糖素分泌在進餐後不受抑製,T2DM 患者餐後的胰高血糖素水準較正常人升高。

2. 可能原因:

①第一時相胰島素分泌缺陷(通常以早期胰島素分泌指數,即糖負荷後 30 mi n 胰島素和葡萄糖凈增值的比值評估),胰島素抵抗;②餐後的胰高血糖素水準較高;③飲食、運動影響。

3. 治療策略:

①使用恢復可第一時相的胰島素促泌劑,包括格列奈類和磺脲類,後者也有胰島素增敏作用。其中短效磺脲類如格列吡嗪、格列喹酮以控制 PPG 為主,如同時伴有 FPG 高則選擇格列美脲、格列齊特緩釋片等中長效磺脲類,均宜從小劑量起始。治療時需防範低血糖和體重增加;

②PPG 較高但下一餐餐前血糖下降明顯者,可使用α-糖苷酶抑製劑,其「削峰填谷」的作用人盡皆知。如餐前血糖無明顯下降也能使用,以降低 PPG。在 MARCH 研究中,阿卡波糖使 T2DM 患者在血糖、體重、血脂獲益的劑量是 100 mg/次,每日 3 次,臨床上可酌情逐漸滴定至此劑量;

③使用 DPP-4 抑製劑,該葯中度降低 PPG;

④選擇短效人胰島素或速效胰島素類似物;⑤明確有無飲食、運動因素影響。

4. 臨床意義:

控制 PPG 有助 HbA1c 達標,減少血糖波動,改善多種心血管疾病危險因素,如總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇等。

血糖波動(GV)

1. 病理生理基礎:

GV 指血糖水準在其高峰和谷底之間變化的不穩定狀態,包括日間 GV、日內 GV 和 HbA1c 變異性。

在胰腺和肝臟的調節下,正常人 FPG 和 PPG 波動幅度很小,血糖常於進餐後 30-60 分鐘達高峰,2-3 小時內回到餐前水準。日內血糖波動幅度在 2-3 mmol/L,頻率為 5 次/天。

T2DM 患者因胰島素分泌和敏感性的缺陷,以及肝糖輸出的整體增加,這種血糖的穩態特性隨時間下降,進而出現包括餐後急性高血糖在內的整體血糖水準升高,日內及日間血糖波動幅度明顯增達,日內波動可達 6 mmol/L。

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2. 可能原因:

①胰島β細胞功能差:糖尿病患者自身β細胞功能減退甚至衰竭,導致體內胰島素水準不足,血糖調節能力低下,導致血糖容易波動。並且β細胞功能越差,血糖波動幅度越大;

②降糖藥物:降糖藥物所帶來的低血糖也是血糖波動增加的誘因之一;

③飲食、運動不規律:飲食的「質」和「量」,運動的強度和時間均可影響血糖;

④病程及年齡:長病程和高齡的 T2DM 患者,血糖波動較大;

⑤其他:治療依從性差、情緒應激、睡眠障礙、酗酒、感染等。

3. 治療策略:

①利用自我血糖監測評估血糖波動;

②設立合適的控糖目標。有嚴重低血糖史、預期壽命較短、有顯著的微血管或大血管併發症,或有嚴重合併症的 T2DM 患者控制目標可相對寬鬆(如 HbA1c<8.0%);

③規律飲食、運動,必要時可少量多餐。還需排查是否合併引起血糖異常的疾病(甲狀腺功能亢進症、皮質醇增多症、感染、睡眠障礙等);

④選擇可改善 GV 的降糖藥物,消除餐後高血糖和低血糖兩個引起 GV 的重要因素。α-糖苷酶抑製劑、選用胰島素盡量使用胰島素類似物等均助力改善 GV。

4. 臨床意義:改善 GV 促進 HbA1c 達標,降低糖尿病併發症的發生風險。

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