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腫瘤免疫逃逸新通路,或可彌補PD-1/PD-L1短板!

今年的諾貝爾生理學或醫學獎授予了美國和日本的兩位免疫學家,以表彰他們在腫瘤免疫治療領域(CTLA-4 和 PD-1靶點)做出的卓越貢獻。然而,PD-L1 分子的發現者、最早的 PD-1 抗體臨床試驗推動者、著名華人免疫學家陳列平教授,與諾獎擦肩而過,成為學術界一時間爭論的焦點話題。

不過陳列平教授並沒有受到影響,很快,他又發現了新的免疫抑製分子 Siglec-15。並在著名期刊《自然·醫學》上發布了這一重磅研究成果。

我們知道,正常情況下,人體免疫系統會識別並殺死癌細胞。但狡猾的癌細胞利用「免疫逃逸」機制,讓免疫系統誤以為它是正常細胞,也就躲過了免疫系統的查殺。PD-1/PD-L1、CTLA-4 等都屬於免疫抑製分子。

Siglec-15 與 PD-L1 表達互斥

此次發現的 Siglec-15 是一種新的免疫療法靶點。

Siglec-15 是一個唾液酸結合性免疫球蛋白樣凝集素家族(Siglec family)基因,編碼一個非常短的胞外結構域(ECD)。蛋白質序列分析顯示,Siglec-15 ECD 包含一個免疫球蛋白可變區(IgV)和一個 2 型恆定區(IgC2)。

讓人激動的是,在絕大多數 PD-L1 陰性腫瘤中,Siglec-15 是其主要免疫抑製因子,即該靶點的抗癌作用很可能與PD-1是互斥的。也就是說:對絕大多數腫瘤而言,有 PD-L1 高表達就沒有 Siglec-15;有 Siglec-15 高表達就沒有 PD-L1。

目前腫瘤免疫治療的有效率徘徊在 20%左右,而Siglec-15抗體的抗癌作用可能與 PD-1/PD-L1 抗體是互補的,因此那些對 PD-1/PD-L1 抗體不響應的腫瘤,Siglec-15 抗體可能就是它們的剋星。

研究詳情

為了在免疫細胞T細胞表面篩選到合適的靶點,研究人員先構建了一個高通量篩選平台(genome-scale T cell activity array, TCAA),該平台包含超過 6500 個人類基因,編碼人類基因組中超過 90%的跨膜蛋白,單個基因在陣列中短暫表達。

經過大規模的篩選,終於發現 Siglec-15 可以持續抑製 T 細胞的活性,並且表現出了滿足正常化癌症免疫治療的主要特徵。

TCAA篩選系統圖示

研究人員經過分析發現,在多種腫瘤中,Siglec-15mRNA 表達量都上調,例如結腸癌、甲狀腺癌、子宮癌、膀胱癌、腎癌、肺癌、肝癌等。這就暗示 Siglec-15 是腫瘤細胞逃脫免疫細胞追殺的通路之一,可用於免疫治療新靶標。

研究人員通過實驗證實,阻斷 Siglec-15,可以讓腫瘤微環境的免疫正常化,且不會引起嚴重的自身免疫反應。

Siglec-15抑製免疫細胞活性的實驗

實驗還發現,那些對 PD-1/PD-L1 抗體不響應的腫瘤,Siglec-15 抗體可能就是它們的剋星。Siglec-15 抗體的抗癌作用很可能正好與 PD-1 抗體互補。

明星藥物Siglec-15抗體

NC318已開展臨床試驗

NC318 是一種 Siglec-15(S15) 抗體,阻斷 S15 有望減少免疫抑製並使免疫應答正常化,從而產生臨床相關的抗腫瘤免疫應答。NC318 是 NextCure 公司首個將進入臨床試驗的免疫療法,目前,NC318 針對實體瘤的 Ⅰ/Ⅱ 期臨床試驗已經啟動,將針對晚期或轉移性實體瘤患者的安全性與耐受性進行評估,同時確定其藥理活性與最大耐受劑量。

目前腫瘤免疫療法打得火熱,臨床使用情況也卓有成效,可以顯著緩解和改善癌症患者病情,可是對於目前現有的主流 PD-(L)1 抗體,仍有相當一部分的患者無法達到預期治療效果。

而關於 S15 的實驗室研究數據表明,Siglec-15 能夠以獨立於 PD-1/PD-L1 通路的方式調節免疫抑製,這表明 NC318 可能有潛力用於不表達 PD-L1 的患者!用 NC318 阻斷 S15 有望減少免疫抑製,並使免疫應答正常化,從而產生臨床相關的抗腫瘤免疫應答。

未來,NC318 很大可能將會成為一流的免疫藥物,以填補 PD-(L)1 在某些方面的痛點與難點!

參考:Jun Wang 1,5 , Jingwei Sun 1,5 , Linda N. Liu. Siglec-15 as an immune suppressor and potential target for normalization cancer immunotherapy. Nature medicine. https://doi.org/10.1038/s41591-019-0374-x.

編輯:decie | 責任編輯:王弘

投稿:[email protected]

題圖:站酷海洛plus


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