NEJM：絕經前乳腺癌一線治療要改變？！| 乳腺癌資訊

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乳腺癌一周資訊第21期，臨床試驗結果出爐，各類乳腺癌患者都有好消息！

• 最終結果出爐，CDK4/6抑製劑改善晚期乳腺癌患者生存！

• 標準化療勝出，卡培他濱治療老年乳腺癌患者RFS會縮短！

• 1期試驗喜人，HER2耐葯患者使用吡咯替尼治療有希望！

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最終結果出爐，CDK4/6抑製劑改善晚期乳腺癌患者生存！

雖然絕經前乳腺癌更具有侵襲性，患者的預後也更差，但晚期HR陽性、HER2陰性乳腺癌患者的絕經前後治療方案卻沒有明顯的區別，對絕經前女性進行卵巢抑製是通行的做法。不過，最近研究發現，與單純內分泌治療相比，內分泌治療聯合細胞周期蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/6）抑製劑的方案能夠顯著改善絕經前乳腺癌患者的生存。研究結果發表在《New England Journal of Medicine》。

MONALEESA-7研究共納入了672名晚期HR陽性、HER2陰性的絕經前乳腺癌患者，在接受戈舍瑞林和芳香化物酶抑製劑/他莫昔芬的內分泌治療同時，隨機分配患者接受CDK4/6抑製劑Ribociclib或安慰劑治療。在中位隨訪了34.6個月之後，Ribociclib組的335名患者中有83例死亡（24.8%），安慰劑組的337名患者中有109例死亡（32.3%）。

圖 1 Ribociclib組患者OS更長

研究發現，Ribociclib聯合內分泌治療能夠延長患者的總生存期（OS，圖1）。Ribociclib組的42個月OS率為70.2%（95%CI 63.5%-76.0%），安慰劑組的42個月OS率僅為46.0%（32.0%-58.9%），Ribociclib組的死亡風險較安慰劑組明顯下降29%（HR 0.71，95%CI 0.54-0.95，P=0.00973）。

圖 2 Ribociclib組患者PFS更長

亞組分析的結果顯示，在接受芳香化物酶抑製劑治療的495名患者能夠獲得相似的生存獲益，患者的死亡風險下降了30%（0.70, 0.50-0.98），但這一效果在接受他莫昔芬治療的患者中並不顯著（0.79, 0.45–1.38）。兩組患者後續接受其他抗腫瘤治療的比例相近（68.9% vs 73.2%），但Ribociclib組患者在接受二線治療期間至疾病進展的生存期（PFS）較安慰劑組要更長（圖2）。在隨訪期間，沒有出現與治療相關的新的毒性反應。

同時刊發的評論文章指出，除了這一研究之外，目前還有四項評估了CDK4/6抑製劑在高危早期乳腺癌女性中的作用。這些研究的結果同樣值得期待，在MONALEESA-7研究和其他試驗的基礎上，或許應該將CDK4/6抑製劑納入到此類患者的一線治療之中，重新定義轉移性乳腺癌患者的標準治療和結局評估，而下一步研究則應該將重點轉移到早期患者治療。

02

標準化療勝出，卡培他濱治療老年乳腺癌患者RFS會縮短！

老年女性的乳腺癌特異性生存率較低，這一現象可能與許多老年患者沒有使用全身輔助性化療有關。先前的研究顯示，接受標準全身輔助化療的老年乳腺癌患者的生存較接受卡培他濱治療的患者更長，而最近發表的研究在更長中位隨訪時間的基礎上進一步強調了這一結果。研究結果發表在《Journal of Clinical Oncology》。

CALGB 49907研究共納入了633名年齡在65歲以上患有早期乳腺癌的患者，其中326名患者接受標準化療，包括醫師選擇的環磷醯胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶或環磷醯胺+阿黴素治療方案，另外307名患者則接受卡培他濱治療。此次的結果基於11.4年的中位隨訪，較之前中位隨訪2.4年的結果更具說服力。

圖 3 標準輔助化療為患者帶來RFS及BCSS獲益

結果顯示，標準化療組患者的10年時的無複發生存（RFS，56% vs 50%，HR 0.80，P=0.03）和乳腺癌特異性生存（BCSS，88% vs 82%，HR 0.62，P=0.03）顯著高於卡培他濱組（圖3），但總生存（OS，62% vs 56%，HR 0.84，P=0.16）並未同樣顯示出更優的結果。

圖 4 HR陽性患者的獲益消失

隨著隨訪時間的進一步延長，HR陰性的患者接受標準化療後的生存依然優於卡培他濱（P=0.02），但在HR陽性的患者中這一優勢卻消失了（P=0.43，圖4）。在隨訪期間43.9%的患者不幸身亡，其中僅有13.1%死於乳腺癌，16.4%死於其他原因，14.1%的死因不明，另外還有14.1%的患者出現了乳腺癌之外的其他腫瘤。

研究指出，長期的隨訪結果顯示標準輔助化療為老年乳腺癌患者帶來的RFS獲益依然優於卡培他濱治療，尤其是HR陰性的患者。不過，由於老年患者因其他原因死亡的風險同樣很高，因此這削弱了標準治療帶來的整體生存獲益。

03

1期試驗喜人，HER2耐葯患者使用吡咯替尼治療有希望！

以曲妥珠單抗為代表的一系列抗HER2抗體為HER2陽性乳腺癌患者帶來了生的希望，但許多患者在治療後不久就會出現耐藥性，因此需要持續開發新的抗HER2治療藥物。最近的1期臨床試驗測試一種新葯吡咯替尼（Pyrotinib）與卡培他濱的聯合用藥方案，顯示出其良好的耐受性與抗腫瘤活性。研究結果發表在《Clinical Cancer Research》。

這項1期臨床試驗中測試的Pyrotinib是一種不可逆轉的泛ErbB酪氨酸激酶抑製劑，能夠有效抑製EGFR/HER1、HER2和HER4。研究招募了28名HER2陽性的轉移性乳腺癌患者，其中的22名患者成功耐受了兩次最高劑量的治療。參與研究的患者中有17名曾經接受過曲妥珠單抗治療，11名以曲妥珠單抗治療過乳腺癌轉移，6名接受過曲妥珠單抗+佐劑治療。

圖 5 28名患者的用藥劑量和療效

在接受治療期間，12名患者出現了3級不良反應，包括貧血（14.3％）和腹瀉（10.7％）。對於治療的總體緩解率（ORR）為78.6%（95%CI 59.0%-91.7%，圖5），臨床獲益率為85.7%（67.3%-96.0%），中位PFS為22.1個月（9.0個月-26.2個月）。

在先前經過曲妥珠治療的患者中，ORR為70.6%；在未經過曲妥珠治療的患者中ORR為90.9%。遺傳學分析顯示，與0-1個HER2相關變異的患者相比，出現2個以上相關變異患者的PFS明顯更差（16.8個月 vs 29.9個月，P=0.006，圖6）。

圖 6 HER2相關突變較多的患者PFS較短

參考文獻

[1] ImSA, Lu YS, Bardia A, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy inBreast Cancer. N Engl J Med. 2019 Jul 25;381(4):307-316. doi: 10.1056/NEJMoa1903765

[2] Rugo HS. Achieving Improved Survival Outcomes in Advanced BreastCancer. NEngl J Med. 2019 Jul 25;381(4):371-372. doi: 10.1056/NEJMe1906236.

[3] Muss HB, Polley MC, Berry DA, et al. Randomized Trial of Standard Adjuvant Chemotherapy Regimens Versus Capecitabine in Older Women With EarlyBreast Cancer: 10-Year Update of the CALGB 49907 Trial. J Clin Oncol. 2019 Jul24:JCO1900647. doi: 10.1200/JCO.19.00647.

[4] LiQ, Guan X, Chen S, et al. Safety, Efficacy, and Biomarker Analysis of Pyrotinib inCombination with Capecitabine in HER2-Positive Metastatic Breast CancerPatients: A Phase I Clinical Trial. Clin Cancer Res. 2019 May 28. doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-4173.

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