知識更新：微血管性心絞痛的診斷標準和治療要點

近期，Circulation雜誌刊載了《重新評估缺血性心臟病：冠脈微血管功能障礙（CMD）在心絞痛發病機制中的基礎作用》一文。文中指出，CMD在心肌缺血和心絞痛中起著關鍵的致病作用。文章介紹了CMD的四種類型以及微血管性心絞痛（MVA）的診斷標準。

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文章討論了CMD在缺血性心臟病發病機制中的基本作用，微血管性心絞痛的臨床特徵，以及可能的診斷和治療策略。此外，還涉及CMD如何導致慢性穩定性或急性心肌缺血，及其臨床結局。

兩個世紀之前提出的「心絞痛」這一術語，通常被認為是阻塞性動脈粥樣硬化性心外膜冠狀動脈疾病（CAD）的同義詞。以往認為，冠脈粥樣硬化斑塊是心肌缺血的主要原因。近年來逐漸認識到冠脈痙攣和冠脈微血管功能障礙在心肌缺血及心絞痛中的關鍵致病作用。

過去30年的證據表明，前小動脈、小動脈和毛細血管的功能和結構異常是無阻塞性CAD患者心肌缺血的主要原因之一（圖1），也能引發CAD患者的缺血。

圖1 冠脈微血管功能障礙在缺血性心臟病發病機制中的作用

備註：缺血性心臟病的發病機制包括：動脈粥樣硬化斑塊阻塞心外膜冠狀動脈，冠狀動脈痙攣和冠脈微血管功能障礙（CMD）。CMD是冠脈造影完全正常的心絞痛患者的病因（原發性微血管性心絞痛），也可能導致心肌病或阻塞性CAD患者的心肌缺血。VSMC，血管平滑肌細胞。

圖2 冠脈循環

1988年Cannon和Epstein最先提出了「微血管性心絞痛」這一術語，用於描述冠脈造影正常患者由冠脈微血管病變引起的心肌缺血。但本文作者認為，MVA適用於CMD引起的所有形式的心絞痛/缺血，無論是否存在CAD。

隨著認識的深入，我們知道冠脈正常的胸痛也不全是良性病症，也不排除其他心源性原因。研究表明，無阻塞性CAD的情況下，心絞痛比最初認為的更常見，而且CMD與心肌缺血和不良臨床結局相關。正如Camici和Crea所提出的，CMD可能是大部分伴有或不伴CAD的心絞痛病例的潛在致病機制。

表1 冠脈微血管功能障礙的臨床表現和機制

1．短暫性心肌缺血的不同原因

心肌缺血總是由心肌代謝需求和冠脈血流量（CBF）之間的不平衡引起。冠脈循環的任何環節出現解剖或結構異常均能引起血液供應不足。此外，血管外因素，例如舒張期縮短和血管外壓升高，也會影響冠脈微循環，導致心肌缺血（圖1和圖2）。

2．心外膜循環異常引起的缺血

動脈粥樣硬化斑塊引起的管腔狹窄，導致冠脈血流儲備（CFR）逐漸減少和心肌灌注受損。這種機制可導致典型的運動或情緒誘發的缺血癥狀和體征，包括無癥狀缺血。

冠脈痙攣可引起CBF減少，發生心肌缺血，表現為休息時的短暫性心絞痛伴ST段抬高或壓低，服用硝酸鹽類藥物後癥狀迅速緩解。痙攣可發生在動脈粥樣硬化斑塊處或正常血管。

3．CMD引起的缺血

CMD通常是冠脈完全正常但發生心絞痛（原發性MVA）的機制，但它也可以在其他的病症中引發心肌缺血，包括高血壓、心肌病和阻塞性CAD（圖1）。CMD可以與心外膜CAD共存，引起或加重心肌缺血，並且在CAD存在的情況下對預後有不良影響。

CMD可以由冠脈微血管系統的結構或功能改變引起，具體在不同臨床情況和患者亞組中有所不同，CFR減少很少發生在常見的冠脈阻塞部位，而是呈斑片狀或瀰漫性。CMD的功能異常包括冠脈微血管擴張受損或收縮過度以及炎症。

4．影響CMD和心肌缺血的血管外機制

心肌內壓增加：約90％的CBF發生在心臟舒張期，CBF易受血管外壓增加（例如，左心室肥厚）和左心室舒張功能障礙的影響；此外，收縮期心肌內和腔內壓力增加也可能對心肌灌注產生負面影響。

舒張期充盈時間減少：正常心臟中，舒張期縮短的情況下仍能維持心內膜下和心外膜下灌注；但在主動脈瓣狹窄等情況下，舒張期縮短可能導致心肌灌注嚴重下降。

5．ACS心肌缺血

ACS患者心肌缺血的發生除了動脈粥樣硬化斑塊相關的機制，還包括冠脈微血管阻塞、心肌組織水腫的因素。約1/3的患者，ACS可以在沒有心外膜冠脈血栓形成或狹窄的情況下發生。

CMD，更具體地說，冠脈微血管痙攣可能是很大一部分Takotsubo綜合征病例的根本原因。需要進行大規模前瞻性研究，來闡明CMD在Takotsubo綜合征和冠狀動脈非阻塞型心肌梗死（MINOCA）中的真正作用。

微血管性心絞痛通常用來描述在沒有CAD的情況下由CMD觸發的心肌缺血。穩定性MVA的特徵是勞力誘發癥狀，類似於阻塞性CAD的心絞痛，但MVA患者也有靜息心絞痛，而且心絞痛的閾值可變。其他鑒別點包括：胸痛時間延長，對舌下含服硝酸鹽的反應相對較差。

原發性MVA在圍絕經期和絕經後的女性中比在男性中更常見。值得注意是，非典型性胸痛和勞力性呼吸困難都是MVA的常見癥狀，特別是女性患者。繼發於心肌病、心臟瓣膜病和全身性疾病的MVA患者也存在上述典型表現。

最近，COVADIS研究組提出了MVA的診斷標準（表2）。

表2 微血管性心絞痛的臨床診斷標準

備註：符合上述四個標準，可診斷為「明確的微血管性心絞痛」；符合標準1和2，可診斷為「疑似微血管性心絞痛」；僅符合標準3或4，則記錄在病案中。

圖3 微血管性心絞痛和冠脈微血管功能障礙的診斷和評估流程

與先前的觀點不同的是，最近的研究表明，儘管沒有阻塞性CAD，但心絞痛患者的預後不一定是良性的。

MVA的治療仍然是一個未滿足的臨床需求。在MVA管理方面，目前尚缺乏大型隨機研究以及基於證據的治療建議。最近的文章討論了缺血和非阻塞性CAD患者的管理，並提出了CMD的潛在療法。然而，這些推薦的療法並不總是基於MVA的發病機理。

MVA的主要管理目標：（1）改善或消除心肌缺血，糾正病因；（2）提高生活品質；（3）改善預後，識別並乾預影響臨床結局的因素。

1．內皮功能障礙、可改變的心血管危險因素和生活方式的管理

大多數原發性MVA和CMD患者存在內皮功能障礙，超聲研究顯示大部分患者存在非阻塞性CAD。對於大多數MVA患者，應積極管理所有的可改變的傳統危險因素，例如高血壓、糖尿病、吸煙、肥胖、久坐的生活方式、高脂血症等。

對於無阻塞性CAD但存在冠脈內皮或血管平滑肌功能障礙的患者，他汀類藥物單獨使用或聯合其他藥物是有益的。ACEI類藥物也被證明可以改善運動耐量和心絞痛癥狀。

二甲雙胍可改善無糖尿病的MVA患者的內皮功能。

ACC/AHA慢性穩定性心絞痛指南建議無阻塞性CAD的心肌缺血患者使用阿司匹林，但不是強烈推薦。

2．心肌缺血的預防和治療

目前缺乏抗心絞痛藥物治療MVA的有效性的有力證據。對於有微血管痙攣或CFR異常的患者，鈣通道阻滯劑可作為首選藥物。

β受體阻滯劑可單獨或與血管擴張劑聯合，用於MVA患者。但微血管或心外膜血管痙攣的患者使用β受體阻滯劑應謹慎。

硝酸鹽對MVA的改善作用不明顯。同樣，目前很少有證據表明，使用L-精氨酸（一氧化氮的前體）可改善CMD。

尼可地爾是一種具有硝酸鹽作用的鉀ATP通道開放劑，有研究顯示對MVA患者有益。

法舒地爾是一種激酶抑製劑和強效的冠狀動脈擴張劑，可用於治療心外膜冠狀動脈痙攣，也被證明對CMD患者有效。

伊伐布雷定可以通過減慢心率降低心肌需氧量，但目前關於這種藥物對MVA患者的療效的資訊很少。

一項曲美他嗪用於MVA患者的小型試點研究顯示，該葯可改善癥狀以及運動能力。

雷諾嗪是晚期鈉電流抑製劑，可改善女性非阻塞性CAD存在CMD相關心肌缺血患者的臨床癥狀和CFR，但也有一些研究得出陰性結果。

3．其他治療

有研究者提出可將三環類抗抑鬱藥用於MVA患者，這類藥物具有鎮痛作用。有研究顯示，丙咪嗪可改善無阻塞性CAD胸痛患者的癥狀，但副作用常見而且需要停葯。

黃嘌呤衍生物如氨茶鹼，可通過阻斷腺苷受體產生鎮痛作用，改善胸痛患者的運動耐量和運動誘發的心肌缺血。

文獻索引：Juan-Carlos Kaski, Filippo Crea, Bernard J. Gersh, Paolo G. Camici. Reappraisal of Ischemic Heart Disease: Fundamental Role of Coronary Microvascular Dysfunction in the Pathogenesis of Angina Pectoris. Circulation. 2018; 138: 1463–1480.