促性腺激素釋放激素(gonadotropin－releasing－hormone, GnRH)又稱促黃體素釋放激素(luteinizing－hormone－releasing－hormone, LHRH)，是一種10肽激素，由下丘腦分泌，通過垂體門脈系統釋放，與垂體前葉的GnRH受體結合，刺激垂體釋放黃體生成素和卵泡刺激素。通過不同的氨基酸替代其第6位氨基酸和C末端甘氨醯胺，衍生出不同的GnRH激動劑和拮抗劑，統稱為GnRH類似物(GnRH analogues，GnRHa)。臨床應用較多的是戈舍瑞林、亮丙瑞林和曲普瑞林等激動劑，主要用於治療男性攝護腺癌和子宮內膜異位症等。目前，GnRHa逐漸被引入絕經前乳腺癌的輔助治療，其作用主要有兩方面：一是使卵巢功能處於可逆性抑製狀態、降低血清雌激素水準，其療效與手術去勢和化療相當；二是通過卵巢功能抑製(ovarian function suppression, OFS)使原始卵泡處於相對靜止狀態，避免化療藥物對卵巢的損害，最終達到保護卵巢功能的目的。
乳腺癌是一種激素依賴性疾病，輔助內分泌治療已被納入激素受體(hormone receptor, HR)陽性乳腺癌的標準治療策略。除了雌激素受體拮抗劑及芳香化酶抑製劑(aromatase inhibitor, AI)外，卵巢功能抑製劑的作用也日益凸顯。有研究顯示，單用GnRHa作為絕經前HR＋乳腺癌輔助治療的唯一方法時，不能降低複發率和複發後死亡率，但與他莫昔芬和(或)化療聯合應用時，則有效降低了複發率和死亡率，GnRHa與環磷醯胺＋甲氨喋呤＋氟尿嘧啶(CMF)方案化療療效相似，而不良反應較少。多項研究結果顯示，OFS可以抑製乳腺癌進展和改善絕經前患者的生存情況。
多數進展期乳腺癌患者需要接受輔助或新輔助化療，往往伴隨著不同程度的不良反應，生殖系統毒性是常見的不良反應之一。細胞毒性化療藥物如環磷醯胺等，主要通過減少卵巢的原始卵泡和阻斷濾泡的補充和成熟，從而引起卵巢功能不全甚至卵巢早衰(premature ovarian failure, POF)。由於GnRHa導致的OFS具有可逆性，與化療同時使用理論上可能防止年輕患者的卵巢功能早衰，但是學術界對此存在一定爭議。
鑒於包括GnRHa製劑在內的OFS在乳腺癌臨床治療中的良好功效，目前，OFS已經被美國國立綜合癌症網路等多個指南推薦應用於絕經前HR＋乳腺癌的內分泌治療，但卵巢功能保護還未得到廣泛的應用。OFS除了可以改善絕經前HR＋乳腺癌患者的生存情況，還能間接降低乳腺密度和子宮內膜厚度等。有研究顯示，乳腺密度降低可以減少乳腺癌的複發風險，是影響乳腺癌長期生存的有利因素；子宮內膜厚度降低則相應地減少他莫昔芬等選擇性雌激素受體調節劑帶來的子宮內膜癌風險。在本研究中，我們闡述了GnRHa在乳腺癌患者中的內分泌治療作用、卵巢功能保護作用和潛在的預防女性生殖系統腫瘤的作用。
一、GnRHa的輔助內分泌治療作用
(一)在晚期乳腺癌患者中的作用
晚期乳腺癌治療的目的是改善癥狀、延緩疾病進展、提高患者的生活質量以及延長患者的生存時間。卵巢去勢是HR陽性晚期乳腺癌患者的有效治療手段之一，卵巢去勢藥物通過抑製垂體分泌促卵泡刺激素、促黃體生成素進而抑製雌激素的生成而發揮作用。有研究顯示，對於雌激素受體(estrogen receptor, ER)陽性的轉移性乳腺癌，GnRHa與他莫昔芬聯合治療可以取得與手術去勢一樣的療效。史丹佛腫瘤中心的二期臨床試驗結果顯示，戈舍瑞林＋阿那曲唑用於治療絕經前HR陽性的轉移性乳腺癌，客觀受益率可達71.9% 。多項研究顯示，GnRHa＋他莫昔芬與單用GnRHa治療比較，其有效率、中位生存時間和中位無進展時間均有提高，因此，多數學者支持GnRHa＋他莫昔芬可以作為絕經前晚期HR陽性乳腺癌患者的標準內分泌治療，亦有學者主張GnRHa＋依西美坦方案。
(二)GnRHa作為輔助和新輔助內分泌治療手段在早期乳腺癌的作用
近10餘年來，GnRHa的OFS作用對於預後的積極意義在絕經前早期乳腺癌患者中備受重視。有研究顯示，對於激素敏感的早期乳腺癌患者，使用GnRHa可以降低遠期複發率和死亡率，獲得更長的無病生存時間(disease－free survival, DFS)和總生存時間(overall survival, OS)。
1．GnRHa單葯輔助內分泌治療：
有研究顯示，GnRHa單葯輔助治療乳腺癌與既往化療方案(CMF方案)的DFS相當。Montagna等將2 706例絕經前HR＋的乳腺癌患者隨機分為4個試驗組，其中1組不接受內分泌治療，另外3組分別接受戈舍瑞林單葯、他莫昔芬單葯或戈舍瑞林＋他莫昔芬治療，均進行了平均12年的隨訪，結果表明，戈舍瑞林單葯與無內分泌治療組比較，其乳腺癌複發轉移和死亡率可減少13.9%，而戈舍瑞林＋他莫昔芬組與任一單葯組比較，均能降低患者的複發轉移及死亡風險。在該臨床試驗中，由於戈舍瑞林與他莫昔芬持續用藥時間均為2年，短於目前推薦的內分泌治療時間，GnRHa單葯與他莫昔芬單葯治療療效的數據不足，故結論存在爭議，一般而言，不推薦GnRHa單葯作為輔助和新輔助治療的首選方案。
2．GnRHa聯合他莫昔芬或AI：
他莫昔芬是絕經前HR陽性乳腺癌內分泌治療的一線標準用藥，但其存在一系列不良反應，而GnRHa與他莫昔芬聯用可以減弱他莫昔芬引起的不良反應。在GnRHa＋他莫昔芬與他莫昔芬單葯治療的對比研究中，GnRHa＋他莫昔芬能夠提高絕經前乳腺癌患者的中位生存時間和中位無疾病進展時間，並可減少他莫昔芬引起的雌激素效應。有研究顯示，GnRHa與他莫昔芬聯合用藥是絕經前早期乳腺癌合理的輔助內分泌治療方案，而對於不適用他莫昔芬治療或耐葯的患者，GnRHa與AI聯合用藥是較好的替代方案；GnRHa與他莫昔芬聯合用藥同樣是絕經前早期乳腺癌新輔助內分泌治療的良好選擇，尤其對於極其年輕的患者，GnRHa與AI聯合用藥並非首選。但也有研究顯示，GnRHa與AI聯合用於絕經前早期乳腺癌的新輔助治療，具有良好的療效，優於GnRHa與他莫昔芬聯合用藥。該臨床試驗隨機入組了204例ER陽性和人表皮生長因子受體2陰性的絕經前可手術乳腺癌患者，分別接受戈舍瑞林＋阿那曲唑＋他莫昔芬安慰劑和戈舍瑞林＋他莫昔芬＋阿那曲唑安慰劑新輔助內分泌治療，共治療24周，總的腫瘤反應率分別為70.4%和50.5%。
(三)OFS和GnRHa在輔助內分泌治療中的作用
OFS作為絕經前HR陽性乳腺癌患者的治療手段已有1個多世紀的歷史，其治療方式為GnRHa、雙側卵巢切除術或卵巢照射。有研究顯示，OFS可以改善HR陽性乳腺癌患者的預後和提高其生活質量，由於缺乏大樣本前瞻性臨床研究結果支持，此前OFS的地位並未得到確認。三期臨床試驗TEXT和SOFT的研究結果為此提供了有力的支持。在TEXT研究中，符合入組標準的2 672例乳腺癌患者採用OFS聯合AI或他莫昔芬治療5年，結果顯示，採用AI＋OFS治療患者的5年無病生存率更高，同時，化療期間使用GnRHa治療提高了年輕乳腺癌患者治療後的受孕率。在SOFT研究中，3 066例患者分別採用OFS＋AI、OFS＋他莫昔芬或他莫昔芬單葯治療5年，結果顯示，OFS有利於提高患者的DFS。
TEXT和SOFT臨床試驗聯合分析顯示，OFS能改善絕經前HR陽性患者的預後，且OFS＋AI優於OFS＋他莫昔芬，但兩項臨床試驗所選的研究對象不一致、選擇標準也不統一，兩項臨床試驗的數據可比性存在疑問。我們對TEXT和SOFT聯合試驗的研究方法持保留態度，但其所得結論具有積極意義，適合年齡≤40歲、組織學Ⅱ級和Ⅲ級以及pN1和pN2期的患者。一項小型前瞻性臨床研究顯示，與單葯他莫昔芬比較，採用戈舍瑞林＋他莫昔芬治療患者的DFS和OS更長。
二、GnRHa的卵巢功能保護作用
(一)卵巢功能保護的既往研究經驗及不足
POF是指<40歲、月經規律的女性因各種原因導致卵巢功能衰退，出現持續性閉經和性器官萎縮，往往伴有卵泡刺激素(follicle－stimulating hormone, FSH)水準上升和雌激素水準下降。烷化劑較易引起POF，且治療開始時的年齡和烷化劑的累積劑量與之有關。化療藥物可以引起卵巢間質纖維化和包膜增厚，停止發育的卵泡大量存在於卵巢池內，進而損害卵巢功能。
20世紀80年代，GnRHa即被用於預防化療導致的生殖功能損傷，GnRHa可能通過減少子宮卵巢灌注降低卵泡對化療葯暴露、通過上調卵巢內磷酸鞘氨醇等抗凋亡分子表達保護卵泡或直接保護卵泡[17]。有研究顯示，如果以月經恢復為標誌，GnRHa對接受化療成年女性具有卵巢功能保護作用，但月經恢復僅能部分反映生殖系統功能而不能全面準確評價卵巢功能。以抗繆勒氏管激素(anti－mullerian hormone, AMH)為指標的體內研究未能得到肯定的結果。
(二)卵巢功能保護的近期臨床研究
一項關於GnRHa保護乳腺癌患者卵巢功能的臨床試驗顯示，乳腺癌患者(中位年齡為43歲)術後接受化療和GnRHa治療，隨訪75個月，<40歲患者均恢復了正常月經，56%的>40歲患者恢復正常月經。但此項臨床試驗未設置對照組，卵巢功能的唯一衡量標準是月經恢復，在受孕率方面，此研究未說明患者是否有其他原因不願懷孕，在患者選擇上也不夠規範。
在一項三期臨床試驗POEMS99中，18～49歲絕經前、可手術的Ⅰ、Ⅱ、ⅢA期HR陽性的女性乳腺癌患者接受含環磷醯胺化療，257例符合條件的患者接受化療或化療加用戈舍瑞林，結果顯示，戈舍瑞林可以很好地保護卵巢功能、提高受孕和妊娠成功率、改善患者的DFS和OS。有研究顯示，絕經前女性乳腺癌患者在接受治癒性化療方案前，應考慮使用GnRHa以保護卵巢功能、預防POF。但此項研究存在一些缺陷：(1)實際POF發生率差異僅14%，樣本量不足；(2)實際招募257例患者中，僅218例患者試驗數據可評估，僅62%的患者有完整的主要終點數據；；(3)卵巢功能評估指標缺乏AMH；(4)意向懷孕人數比例小，且接受化療組或化療加用戈舍瑞林組比例有差異；(5)HR的免疫組化評價標準比較陳舊；(6)結論無法適用於HR陽性患者。
在另一項歐洲乳腺癌患者卵巢功能保護的臨床試驗中，隨機入組了281例絕經前乳腺癌患者，平均年齡39歲，中位隨訪7.3年，結果顯示，卵巢保護患者的月經恢復率為72.6%，對照組為64%，經年齡調整後風險比為1.48。說明曲普瑞林提高了乳腺癌患者的受孕率，對卵巢功能有一定的保護作用，但並不改善患者的DFS。
(三)GnRHa保護卵巢功能的臨床應用需要進一步確認
由於以上研究存在樣本量不足、樣本選擇不全面、卵巢功能衡量標準不夠科學等問題，GnRHa保護卵巢功能廣泛應用於臨床仍需進一步研究。我們正在進行一項中國女性絕經前乳腺癌患者化療後生殖功能的損傷情況分析，以及GnRHa保護化療暴露下卵巢功能的臨床研究(NCT02518191)，期望研究結果能為年輕女性乳腺癌患者提供幫助。
三、GnRHa作為乳腺癌化學預防手段的
潛在可能性及價值
(一)乳腺癌患者治療後健側和(或)患側保留乳房患癌的預防
有研究顯示，乳腺密度與乳腺癌的發病率呈正相關，乳腺密度大的女性，其患乳腺癌的概率高於正常女性。乳腺密度可調節其他乳腺癌影響因素的作用，與乳腺癌的風險密切相關；乳腺密度>51%時，患乳腺癌的風險將逐步上升。有研究顯示，GnRHa顯著減少BRCA1突變患者的乳腺密度，提示GnRHa可能通過降低乳腺密度而預防乳腺癌複發。GnRHa對乳腺密度的影響可能是因為GnRHa可降低雌激素水準，繼而防止乳腺導管、腺體的過度增生。
有研究顯示，將110例絕經前HR陽性的乳腺癌術後患者隨機分為他莫昔芬組和GnRHa＋他莫昔芬組，定期檢測患者的雌激素水準、乳腺密度和子宮內膜厚度，結果顯示，戈舍瑞林＋他莫昔芬組患者的雌激素水準、乳腺密度和乳腺癌複發風險顯著低於單獨他莫昔芬組。
(二)對高危乳腺癌人群的預防作用
乳腺癌的預防可分為3個階段，即消除或避免致癌因素、乾預致癌物在體內代謝和治療癌前病變。乳腺密度是乳腺癌眾多風險因素中可以調節的一種。Lienart等研究顯示，他莫昔芬和AI可降低乳腺密度，從而降低乳腺癌患病的風險。有研究顯示，在乳腺癌高危人群中，應用GnRHa能夠抑製卵巢的功能，降低雌激素濃度，從而預防乳腺癌。由於缺乏流行病學研究依據，GnRHa能否真正應用於臨床高危人群的預防，有待更完善的研究。
(三)在乳腺癌治療過程中對子宮內膜的保護作用
BIG1－98研究顯示，接受他莫昔芬治療的絕經後乳腺癌患者發生血栓事件和子宮內膜癌的風險增加。聯合GnRHa組患者的子宮內膜厚度較低且穩定，而單用他莫昔芬組子宮內膜厚度隨時間變化呈增厚趨勢。使用他莫昔芬後存在的問題，在應用GnRHa後均有所改善，GnRHa可有效抑製他莫昔芬導致的子宮內膜增厚。
綜上所述，GnRHa聯合他莫昔芬作為絕經前HR陽性的晚期乳腺癌患者的維持內分泌治療，具有良好的客觀獲益率；對於絕經前HR陽性的早期乳腺癌患者，能夠提高無病生存率且不良反應少，明顯降低患者的血清雌激素水準、乳腺密度和子宮內膜厚度，進而降低乳腺癌複發風險，是理想的輔助內分泌治療方案。由於乳腺癌患者日益增多，且傾向於年輕化，GnRHa對於卵巢功能的保護作用值得我們進一步研究，對於高危人群的預防作用也值得期待。
香港九龍灣馬來街興發大廈15樓D室