100%黑色素瘤消失！Diprovocim增強免疫系統與PD-L1聯合抗癌

科學家們最近在《美國國家科學院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences)雜誌上報導，一種能夠增強免疫系統對抗癌症能力的化合物——Diprovocim，其作為Toll樣受體（TLR）1 / TLR2激動劑可有效增強PD-1免疫療法的治療效果。

斯克裡普斯研究所和德克薩斯大學西南醫學中心科學家團隊證明，Diprovocim可以有效地激活人和小鼠的Toll受體，因此具備Toll樣受體（TLR）1 / TLR2激動劑的作用，但其與現存的TLR激動劑的結構又不存在結構相似性。其特殊的結構和有效的藥理作用引起了研究團隊極大的興趣。

Toll樣受體激動劑

Toll樣受體激動劑作為一種免疫增強劑，通過直接或間接的方式在肺癌、黑色素瘤、白血病及腦膠質瘤中，誘導機體產生增強的抗腫瘤免疫應答，從而有效抑製腫瘤生長。Diprovocim作為Toll樣受體（TLR）1 / TLR2激動劑可有效增強PD-1免疫療法的治療效果。

Diprovocim作用機理

Diprovocim由Boger和Beutler博士共同研發，是一種「佐劑」分子，可激發機體的免疫反應。該分子在實驗室中很容易合成，也很容易修飾，因此在醫學上很有吸引力。

人們認為靶向腫瘤新抗原的癌症疫苗可以通過增加能夠響應檢查點抑製劑的腫瘤特異性細胞毒性T淋巴細胞的數量和活化來提高免疫檢查點抑製癌症的成功率。然而，T細胞對免疫反應的類型和程度主要取決於疫苗佐劑；目前，只有少數佐劑被批準用於人類。

Diprovocim能夠參與並激活人和小鼠TLR1/TLR2異二聚體，其作用強於Pam3CSK4。在小鼠實驗中，Diprovocim能夠誘導強烈的TLR1/TLR2依賴性體液和細胞毒性T淋巴細胞對共同抗原的反應。與免疫檢查點抑製劑合用時，Diprovocim-佐劑免疫引起抗原特異性快速致命腫瘤的根除並誘導能夠預防腫瘤複發的記憶性反應。儘管單獨使用檢查點抑製劑不足以防止致命結果的出現，但仍能觀察到腫瘤被治癒，以上構成了支持這種聯合免疫療法的前提。

Diprovocim結合併激活抗原遞呈細胞上的TLR1/TLR2受體，產生促炎性細胞因子，攝取腫瘤特異性抗原並通過MHC I和MHC II實現加工和遞呈作用。抗原遞呈、共刺激分子的表達和細胞因子的分泌引起抗原特異性CD4和CD8 T細胞的增殖和活化，進一步導致細胞的腫瘤化。NK細胞同樣被激活並侵入到腫瘤部位。添加抗PD-L1抑製腫瘤微環境中的主要免疫抑製機制，使未被抑製的T細胞激活和增殖，進一步促進CD8 T細胞介導的腫瘤細胞裂解。

Diprovocim抗腫瘤模型

對Diprovocim來說，在OVA免疫結合免疫檢查點抑製劑的背景下，全身TLR2激活的總體結果為由腫瘤侵潤抗原特異性CD8 T細胞介導的腫瘤細胞的裂解和生長的抑製。Diprovocim-TLR1/TLR2複合物的結構指明了Diprovocim修飾摻入免疫原性肽的機會，其可以通過確保所有活性Diprovocim分子都與抗原結合來優化治療指數。

小鼠模型實驗

該團隊在惡性黑色素瘤的小鼠模型中測試了不同的治療方案。所有的小鼠接受抗PD-L1抗體癌症免疫療法之外，它們還接受了不同的疫苗變體：第一組皮下注射卵清蛋白（OVA，8隻），第二組注射卵清蛋白+Diprovocim，第三組注射卵清蛋白和另一種佐劑明礬。

研究人員觀察到，在給予癌症疫苗+Diprovocim的小鼠中，超過54天的存活率為100%。與此形成鮮明對比的是，在隻給予癌症疫苗的小鼠中存活率為0，而在給予明礬+癌症疫苗的小鼠中存活率也僅為25%。

Boger說：「看到疫苗與抗PD-L1這樣的癌症免疫療法同時發揮作用是令人興奮的。」進一步的實驗表明，使用Diprovocim作為佐劑可以通過刺激免疫系統產生一種被稱為腫瘤浸潤白細胞的細胞，增強疫苗抗癌潛力。「當我們在這些小鼠中接種腫瘤時，」Boger說：「腫瘤是無法存活的，因為動物已經接種了疫苗。令人鼓舞的是，帶有Diprovocim的疫苗不需要直接注射到腫瘤中。相反，我們在遠離主要腫瘤部位的肌肉注射，不過接種疫苗確實需要在七天內間隔注射兩次。」

未來，研究人員計劃利用這種設計進行進一步的臨床前試驗，並研究它如何與其他癌症療法相結合。

參考文獻

1.Morin, M.D., et al., Diprovocims: A New and Exceptionally Potent Class of Toll-like Receptor Agonists. J Am Chem Soc, 2018. 140(43): p. 14440-14454.

2.Wang, Y., et al., Adjuvant effect of the novel TLR1/TLR2 agonist Diprovocim synergizes with anti-PD-L1 to eliminate melanoma in mice. Proc Natl Acad Sci USA, 2018. 115(37): p. E8698-E8706.

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