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抗腫瘤藥物:靶向葯的黃金二十年

前 言:

創新葯是醫藥研發最尖端的產業。過去幾十年裡,我國醫藥工業聚焦於原料葯、仿製葯的生產,甚少有創新藥物面世。

在腫瘤、愛滋病、心血管疾病等重要領域,外資巨頭壟斷了創新藥物的供給,高昂的葯價使得多數中國人民難以享受到科技進步帶來的幸福感。

然而這樣的現象在最近幾年發生了改變:縱觀全球,得益於發達的醫藥工業和強大的產品研發能力,美國擁有最大的創新葯市場。美國、加拿大、土耳其等國家專利創新葯的市場份額均超過了50%,而中國醫藥的專利創新葯佔比不足20%。

創新藥物不足使得人們難以在第一時間享受新葯帶來的優質治療。而隨著生活水準以及支付能力的提高,我國人民對於療效確切、能提升生活品質的新葯提出了更高的要求,需求端的動力推動創新藥物迎來發展的機遇。

▌抗腫瘤靶向藥物市場快速增長

癌症發病率居高不下,抗腫瘤靶向葯太空廣闊

癌症是人類需要克服的重大醫療難題之一。據《2018年全國最新癌症報告》,2014年全國新發惡性腫瘤380.4萬,死亡229.6萬例,惡性腫瘤已經超過心腦血管疾病成為我國居民的頭號殺手,佔我國死亡比例的25%以上。

據2017年《中國衛生和計劃生育統計年鑒》披露數據:2016年我國腫瘤患者出院疾病轉歸人數達到237萬人,其中肺癌是發病率最高的腫瘤,也是癌症死因之首。胃癌、乳腺癌和肝癌是緊隨其後。

中國是一個新興工業國,伴隨著老齡化進程,腫瘤的發病率和死亡率還在攀升,癌症已成為重要的公共健康問題。

隨著發病率的攀升以及新型抗腫瘤葯的不斷推出,近年來抗腫瘤藥物成了全球醫藥市場當之無愧的領頭羊。

根據IMS調查顯示2017年全球抗腫瘤藥物處方葯銷售額佔全部處方葯銷售額的10%以上,羅氏正是憑藉其在抗腫瘤領域三款強勢單抗產品成為全球TOP3的葯企。

隨著環境汙染的加劇、生活壓力的加大,全球腫瘤發病率不斷上升,腫瘤診斷及治療藥物的需求非常旺盛,未來10年抗腫瘤藥物的市場太空非常可觀。

全球抗腫瘤藥物獲批情況: 靶向葯的黃金20年

1997至2017年,FDA共批準141個抗腫瘤藥物上市(不含輔助藥物),其中化學藥物106個,生物製品35個(包括2個ADC)。

106個化學藥物中包括50個常規化療藥物和56個分子靶向藥物。

1997年FDA批準了第一個靶向腫瘤藥物:利妥昔單抗,開啟了腫瘤治療的新時代;

1997年至2005年間有少數靶向小分子和大分子單抗上市,靶向藥物正在快速發展中;

2005至2017年間FDA批準的抗腫瘤藥物中,靶向藥物所佔比例越來越高。

2015年批準的14個抗腫瘤藥物中,靶向藥物達到12個,2016、2017年批準的全部都是靶向藥物。

靶向藥物特異性高、毒副作用較小,對多種惡性腫瘤具有顯著療效,近十年間已成為抗腫瘤新葯的主流。

全球抗腫瘤藥物銷售情況:靶向小分子與生物葯的天下

據IMS統計,2016年全球用於癌症治療以及相關輔助治療的總花費為1130億美元,同比增長11.6%。

患者的持續用藥和抗腫瘤新葯的高昂價格將推動這個市場繼續保持高增長,據IMS預測到2020年,抗腫瘤藥物整體市場規模將超過1500億美元。

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腫瘤治療方式的變化不僅反映在FDA審批目錄中,也反映在市場中。

2017年全球前10大抗腫瘤葯全部為靶向葯,其中6種為大分子靶向抗腫瘤葯(單抗、細胞因子),4種為小分子靶向抗腫瘤葯。

2017年前十藥物合計銷售額共540.9億美元,較上年增長33.4%,佔2017年全球抗腫瘤市場份額達47.9%,可以說當前全球抗腫瘤藥物市場的高速增長是由靶向藥物來推動的。

小分子藥物來那度胺過去數年保持高速增長,在2017超越利妥昔單抗成為銷售額第一的抗腫瘤藥物;

羅氏的抗癌三劍客:利妥昔單抗、貝伐珠單抗、曲妥珠單抗佔據2-4位;

免疫療法的代表,2014年上市的BMS的PD-1單抗納武單抗和默沙東的派姆單抗分列5、8位。

未來隨著利妥昔單抗、貝伐珠單抗專利到期,兩款藥物將大概率會退出榜單。

而PD-1單抗藥物納武單抗、派姆單抗以及CDK抑製劑帕博西尼將有望扛起腫瘤葯市場的大旗,成為新的代表性品種。

中國抗腫瘤藥物獲批情況:剛剛起步的靶向治療

截止2017年12月,CFDA共批準160個抗腫瘤藥物(不含輔助藥物),其中化學藥物120個,生物製品40個;靶向藥物僅有37個,8個為國產靶向葯。

在FDA批準的90多個靶向葯中,僅有1/3在中國上市,中國腫瘤患者可選擇的抗腫瘤新葯仍然不多。

但是隨著註冊審批速度加快,以及一系列鼓勵進口抗癌藥物在國內上市的政策實施,我們認為這一情況將會在這幾年發生改變:

2018年審批審批速度加快,新批準上市9個靶向抗癌藥;

近2年具有創新意義的靶向抗腫瘤藥物均被納入了CDE「優先審批」名單,2015-2018Q3僅替尼類藥物就有117個申報CDE生產或臨床(包括原研葯與仿製葯),未來幾年我們將看到大量靶向藥物上市。

中國抗腫瘤藥物銷售情況:靶向藥物成長太空廣闊

癌症的整體發病率在不斷升高,而治療技術的進步降低了癌症的死亡率、延長了患者的生存時間。總體病患數量擴大、用藥時間延長,導致對治療藥物的需求增加。

據IMS的數據顯示,2008年至2016年間我國抗腫瘤藥物的市場規模穩步增長,由289億元增長到1109億元,複合增長率為18.3%

與國外以靶向小分子、單抗藥物為主導不同,國內抗腫瘤治療手段以傳統藥物為主,抗代謝類、鉑類、抗生素、植物葯和烷化劑等傳統非靶向藥物在樣本醫院仍然佔據可觀的市場規模,雖然相比2012年佔比70%略有下降,但目前佔比仍然達65%。

植物葯近6年的市場份額都在快速下降,抗代謝類藥物表現依然穩健,是目前樣本醫院佔比最大的藥物種類。

隨著腫瘤治療方式的變化,靶向藥物市場規模不斷增長,在樣本醫院2012年治療腫瘤的靶向小分子和單抗合計市場規模不到30億元,2017年已經超過50億元。

隨著國家鼓勵抗腫瘤藥物進口的政策推進(進口抗腫瘤藥物免關稅等),以及本土葯企新葯的上市,靶向藥物的市場規模將越來越大。

靶向藥物不僅是當前抗腫瘤藥物極其重要的一部分,在未來也將成為整個醫藥行業中最具潛力,增長最強勁的領域。

靶向藥物的增長也反映在樣本醫院腫瘤治療藥物的銷售額前十中,2012年前十藥物中4款靶向藥物,分列3、6、8、10位,佔前十銷售額35.7%;

2017年前十藥物中也是4款靶向藥物,分列2、3、8、9位,佔前十銷售額40.8%。

前十藥物中化療藥物佔比還很高,未來這部分份額有相當一部分將會被靶向藥物替代。

▌腫瘤靶向藥物研發大熱

腫瘤靶向藥物是全球研發熱點

面對巨大的需求,近年來抗腫瘤藥物的研發熱度達到了前所未有的高度,抗腫瘤藥物研發投入佔到全球新葯研發投入的40%~45%。

目前全球有2000多個腫瘤治療藥品和疫苗正處於不同研發階段,其中超過90%為靶向藥物,有相當一部分是已上市藥物聯合用藥、針對新適應症的臨床研究。

全球範圍內,已上市和在研藥物最多的靶點是EGFR(主要治療非小細胞肺癌)、HER2(主要治療乳腺癌)、VEGFR(主要治療胃腸道腫瘤)、PI3K(治療淋巴瘤)、CDK(主要治療乳腺癌)、PD-1/L1(免疫療法,廣譜抗癌)等。

緊跟熱點、迎頭趕上:國產靶向抗癌藥後勁十足

快速增長的市場促使越來越多國內的上市葯企也加入抗腫瘤創新藥物的研發。

A股上市公司中,恆瑞醫藥、復星醫藥、麗珠集團、貝達葯業等多家企業在腫瘤領域有所布局。

儘管進入研發比較晚,但緊跟熱點,重點切入靶向抗腫瘤藥物領域,即靶向小分子與單抗、融合蛋白等生物製品。

目前CFDA已經批準8個國產1類靶向抗癌新葯上市,其中6個為靶向小分子抗癌藥物,2款為生物大分子類藥物,大部分取得了不俗的銷售業績。

當前國內處於在研階段的一類抗腫瘤藥物項目超過200個,國內的靶向藥物主要集中在VEGFR、PDGFR、EGFR、HER2等開發較為充分的靶點,而國際上一些新型熱門靶點如信號轉導因子受體Raf、PI3K等、細胞周期激酶(CDK)等,國內研究較少。

可喜的是在目前最火爆的腫瘤免疫靶點市場,國內葯企十分積極,目前有3款PD-1單抗已提交上市申請,並納入了CFDA優先評審名單,部分項目在美國也同步開展臨床。

總體來說,國產新葯進入靶向抗癌藥物研發的節奏很快,在某些靶點的研發進度上可以與國際保持一致,但是在新靶點的研發上依然落後於發達國家。

惡性腫瘤的發生原因是指細胞在基因水準上發生變化,從而可以進行無限增殖。

而細胞的增殖是由信號通路控制的,腫瘤細胞能夠無限增殖正是由於其信號通路的某個環節出現問題。

靶向藥物的研究思路就是找到腫瘤細胞信號通路中的異常靶點,針對該靶點設計藥物分子,從而使終端接受到的信號回到正常狀態。

癌症發生的幾個關鍵的信號通路如下:

JAK-STAT信號通路

JAK-STAT信號通路參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節等許多重要的生物學過程。

與其它信號通路相比,這條信號通路的傳遞過程相對簡單,它主要由三個成分組成,即酪氨酸激酶相關受體、酪氨酸激酶JAK和轉錄因子STAT。

臨床上JAK抑製劑主要用於篩選血液系統疾病、腫瘤、類風濕性關節炎及銀屑病等治療藥物。

目前FDA已批準上市兩個JAK抑製劑藥物。第一個是蘆可替尼,該產品是FDA批準的第一個用於治療骨髓纖維化的藥物,原研公司為Incyte,諾華獲得其在北美以外的開發權,2017年該產品全球銷售額約為19億美金,是名副其實的重磅產品。

第二個是用於治療類風濕性關節炎的托法替尼,原研廠家為輝瑞,2017年全球銷售額為13億美金。

P53信號通路

P53基因是迄今發現的與人類腫瘤的相關性最高的基因,與50%以上的人類惡性腫瘤有關。

它可以促進損傷DNA的修復,當DNA損傷嚴重不能被修復時,該基因則會誘導細胞凋亡,以免發展為不受控制的癌細胞。P53基因是當下腫瘤研究的熱門靶點之一,但目前尚無針對該靶點的藥物上市。

NF-kB信號通路

NF-kB能抑製細胞凋亡,促進腫瘤轉移,還能誘導血管內皮生長因子VEGF的表達,促進血管形成。IFN-a、IFN-b、TNF-a、IL-2、G-CSF、GM-CSF是被批準用於腫瘤臨床治療的幾種細胞因子,它們均與NF-kB的信號通路有關。

Ras,PI(3)K,和mTOR信號

這是一類與細胞增殖緊密相關的蛋白激酶,是目前研究得最為清楚的信號通路之一。

該通路的關鍵調控因子發生變化,會導致細胞發生癌病。該條信號通路與多種癌症相關,比如超過60%的人類惡性黑色素瘤發生B-raf的激活突變,這種突變還存在於一些直腸癌以及甲狀腺和肺部的腫瘤中。

10%~20%的胰腺癌、40%的肝癌和50%的結腸癌中都可以檢測到Ras-PI(3)K信號通路中的AKT2基因的大量表達。

RAS基因在人類腫瘤細胞中的變異率為20%-30%,發生率最高的癌症是胰腺癌、結腸癌和肺癌,目前尚無針對RAS通路的藥物上市。

Wnt信號通路

Wnt是一類分泌型糖蛋白,該條信號通路中的關鍵蛋白髮生突變,則可能造成細胞癌病。超過90%的結腸癌以及很高比例的其它癌症均與Wnt信號通路的異常激活密切相關。

靶向藥物藥物是否能研發成功,上市後是否能大賣,與靶點的選擇密切相關。當前已經有大量蛋白激酶類的靶點成功開發出重要的藥物,免疫檢查點掀起了腫瘤免疫療法的熱潮,還有許多靶點的機制沒有被完全摸清正等待驗證。報告來源:平安證券

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