神奇公司LOXO重磅廣譜抗癌新葯—LOXO-101對17種腫瘤有效（二）

2017年ASCO大會LOXO公司的LOXO-101（Larotrectinib）算是大放光彩了一把，LOXO-101的臨床效果著實吸引了很多人的眼球，因為這家有35個員工的公司開發出來了Larotrectinib這個效果驚人的抗腫瘤藥物。

小編導讀

LOXO-101標靶TRK基因，對成人或兒童患有局部晚期或轉移性腫瘤，包括結腸、肺、胰腺、甲狀腺、唾液和胃腸癌等17種癌症有效，總緩解率達75%。可以說LOXO-101就是「靶向葯版PD-1」

大放光彩的LOXO-101

臨床數據中研究者評估的客觀有效率為80%，而獨立第三方機構評估的客觀有效率為75%（13%的患者腫瘤完全消失，62%的患者腫瘤明顯縮小），此外還有13%的患者腫瘤穩定——總的疾病控制率高達90%左右。

數據來源：《Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion– Positive Cancers in Adults and Children》

名詞解釋

ORR：總緩解率，Overall Response Rate CR + PR的比例

CR：完全緩解，Complete Response 所有靶病灶消失，無新病灶出現，且腫瘤標誌物正常，至少維持 4 周。

PR：部分緩解，Partial Response 靶病灶最大徑之和減少 ≥ 30%，至少維持 4 周。

SD: 疾病穩定，Stable Disease 靶病灶最大徑之和縮小未達 PR，或增大未達 PD。

此外這次入組的55人，癌種分布也非常雜，一共包含了17種癌症類型：唾液腺癌12人、嬰兒型纖維肉瘤7人、甲狀腺癌4人、腸癌4人、肺癌4人、惡性黑色瘤4人、胃腸間質肉瘤3人、膽管癌2人、闌尾癌1人、乳腺癌1人、胰腺癌1人、肌周細胞瘤2人、非特殊類型肉瘤2人、外周神經鞘瘤2人、梭形細胞瘤3人、嬰兒肌纖維瘤病1人、腎臟炎性肌纖維母細胞瘤1人。55位患者，最小的4個月，最大的76歲。

上面這圖每一種顏色代表了不同腫瘤組織來源。一共有10多種，包括常見的甲狀腺癌，結直腸癌，肺癌，也包括很罕見的嬰兒纖維肉瘤。每個柱狀圖可以很直觀顯示葯在每位患者上的療效。大家可以看出，用藥後，高達78%患者的腫瘤顯著縮小（>30%）！

肺癌患者：治療4個周期後，腫瘤明顯減小。

參考來源：https://www.loxooncology.com/docs/presentations/Hyman_Larotrectinib_ASCO_2017_FINAL.PDF

肉瘤患者：接受治療前，患者的腫瘤細胞已經廣泛轉移到肺部。開始接受LOXO-101 100mg BID治療，3個周期後，情況就大為好轉，13個周期後，腫瘤幾乎完全消失！

參考來源：https://www.streetinsider.com/dr/news.php?id=12356518

乳腺癌：這位患者之前接受過多次的化療和手術治療，無奈最後腫瘤還是複發了，情況很嚴重；但是，非常幸運的是，她通過基因檢測發現了ETV6-NTRK3融合，使用了LOXO-101治療20天之後，裸露的腫瘤幾乎消失了

參考來源：https://www.loxooncology.com/docs/presentations/po.17_.00034_.pdf

嬰兒纖維肉瘤：一個年僅2歲的小女孩腿上長了個巨大的嬰兒纖維肉瘤，化療無效只能選擇截肢。幸運的是她的腫瘤適合用LOXO-101，治療3個周期後，腫瘤幾乎完全消失。手術取出殘餘腫瘤後小女孩的腿保住了！

LOXO-101耐葯後用的選擇

大家都知道靶向藥用葯一段時間後會出現耐葯的情況，因此LOXO公司研發了LOXO-195，來解決使用LOXO-101耐葯的問題。LOXO-101耐葯機理與EGFR情況很像，主要是靶點本身（TRK基因）產生了新的突變，比如TRKA出現G595R突變，或者TRKC出現G623R突變。

第一代TKR靶向葯耐葯後，兩位患者嘗試使用LOXO-195後，腫瘤再次快速縮小。患者治療前後對比圖如下，用藥一個月後，耐葯的腫瘤就再次減少甚至消失!

參考來源：https://ir.loxooncology.com/docs/events/LOXO_ASCO_2017_Special_Call.pdf

為何LOXO-101能治多種腫瘤？

靶向葯使用是有局限性的，比如能夠適用於某種器官類型，例如：易瑞沙（EGFR靶向葯）主要治療肺癌，赫賽汀（HER2靶向葯）主要治療乳腺癌。

而LOXO-101是一款針對TRK家族蛋白（包括TRKA，B，C）的靶向藥物，很多器官的腫瘤都攜帶TRK融合基因突變，而且依賴這個突變基因提供生長信號，所以LOXO-101對這些腫瘤都有作用。

來源：https://www.loxooncology.com/docs/presentations/Hyman_Larotrectinib_ASCO_2017_FINAL.PDF

TRK基因突變腫瘤類型

TRK基因，全名原肌球蛋白受體激酶，包含NTRK1、2、3三種基因類型，能夠編碼高親和力的神經生長因子受體（TRKA,B,C蛋白）。

該基因與其他類基因的異常融合都可以導致結構性的 TRK 激酶活性的改變，從而發揮癌基因的作用。其在很多腫瘤中都有檢出率。

LOXO-101已被FDA優先評審

參考來源：https://ir.loxooncology.com/docs/press-releases/2298.pdf

美國食品和藥物管理局（FDA）2018年5月28日已接受該公司的新葯申請（NDA），並授予Larotrectinib優先評審治療成人和兒科患有局部晚期或轉移性實體瘤（攜帶NTRK基因融合）的患者。

參考來源：

1.《Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion– Positive Cancers in Adults and Children》

3.http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1714448?query=featured_home

4.https://meetinglibrary.asco.org/record/144598/abstract

5.https://www.loxooncology.com/docs/presentations/po.17_.00034_.pdf

6.https://ir.loxooncology.com/docs/events/LOXO_ASCO_2017_Special_Call.pdf

7.https://www.loxooncology.com/docs/presentations/Laetsch_Larotrectinib_ASCO_2017_FINAL.PDF

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