【指南速覽】中國肝癌一級預防專家共識(2018)

惡性腫瘤的一級預防又稱病因學預防，是針對已知的病因或危險因素採取有效和適宜的乾預措施，達到阻斷或降低惡性腫瘤發生的目的。肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，包括兩種主要病理組織學類型，分別為肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)和肝內膽管細胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, iCCA)，HCC佔我國肝癌總數的83.9%~92.3%。目前，我國人群水準上的早期肝癌篩查效果仍不理想，肝癌外科治療術後5年患者複發率高，因此，肝癌的預防至關重要。我國肝癌的病因學相對比較明確，主要病因包括乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、黃曲霉毒素(aflatoxins, AFs)、藍藻毒素、吸煙、飲酒、肥胖、糖尿病和代謝綜合征等。

實施肝癌病因的一級預防措施是降低我國肝癌疾病負擔的重要途徑，包括乙型肝炎(B肝)疫苗接種、清除相關病原體感染、避免致癌物質暴露以及改變高危致癌風險相關的生活方式等。依據在我國人群中開展並獲得的肝癌一級預防證據，按照循證醫學證據推薦分級的評估、製訂與評價(GRADE)系統(表1)，根據我國國情提出如下中國肝癌一級預防共識，以期推進我國肝癌的有效預防。

表1 根據GRADE分級修訂的肝癌一級預防證據等級和推薦等級

註：GRADE:推薦分級的評估、製訂與評價

中國肝癌的流行病學

儘管我國肝癌的人口標準化發病率近年來呈現逐步穩定下降趨勢，但發病粗率仍維持在一個相對高水準，肝癌的5年相對生存率僅為12.1%，肝癌好發於男性，男女比例約為3.5∶1。國際癌症研究署最新發布的全球惡性腫瘤疾病負擔(GLOBOCAN 2012)中，2012年世界約有78.2萬例新發肝癌，74.6萬例肝癌死亡，其中，中國新發肝癌佔50.5%，肝癌死亡佔51.3%。國家癌症中心發布的2014年我國腫瘤數據顯示，肝癌新發病例36.5萬例，肝癌新死亡病例31.9萬例。其中男性新發病例26.9萬例，發病率為38.37/10萬，佔男性所有新發惡性腫瘤的12.72%，位居第3位；男性新死亡病例23.4萬例，死亡率為33.32/10萬，佔所有惡性腫瘤新死亡病例的16.12%，位居第2位。女性肝癌新發病例9.6萬例，發病率為14.38/10萬，佔女性所有惡性腫瘤的5.68%，位居第7位；女性肝癌新死亡病例8.5萬例，死亡率為12.78 /10萬，佔所有惡性腫瘤新死亡病例的10.07%，位居第3位。我國肝癌平均發病年齡近年來呈上升趨勢，根據全國22個腫瘤登記點連續性的監測數據分析，我國男性肝癌的平均發病年齡由2000年的58.80歲增加至2014年的62.35歲，女性由2000年的64.02歲增加至2014年的68.99歲。因此，在常規關注50~59歲年齡組的同時，60~69歲年齡組正成為我國肝癌高發人群，需引起重視。

慢性HBV感染與肝癌

慢性HBV感染是我國肝癌的最主要病因，約85%的HCC患者攜帶HBV感染標誌。HBV感染與HCC發生的相關性在20世紀70年代末確立。在慢性HBV感染人群中，HBV基因型、血清HBV DNA高載量、HBeAg狀態和病毒變異的存在等，以及感染者伴有肝硬化與HCC發生髮展密切相關。在排除年齡和性別等影響因素後，與HBsAg和HBeAg均陰性者比較，HBsAg陽性者發生肝癌的相對危險度為9.6，HBsAg和HBeAg雙陽性者發生肝癌的相對危險度為60.2。持續血清HBV DNA高載量人群發生肝癌的風險較基線低載量人群顯著增高。HBV共有A~J 10種基因型，分布具有顯著的地理特徵。我國HBV基因型分布主要為C型(68.3%)和B型(25.5%)，其中C2型佔58.0%，C1型佔10.7%，B2型佔27.3%。混合型佔5.7%，D型佔1.5%。HBV C型在長江以北所佔比例高於長江以南地區，B型分布與C型相反。

HBV主要經血或血製品、性接觸和母嬰傳播，母嬰傳播是慢性HBV感染的主要途徑之一，若母親為HBeAg陽性，新生兒感染後的慢性化率可高達90%。兒童和成人通過破損皮膚、黏膜和性接觸可導致水準傳播，HBV感染的慢性化與低年齡感染密切相關，但5歲後發生HBV感染，仍約有5%~10%的感染者發展為慢性。目前，我國實施對獻血人員嚴格的HBsAg和HBV DNA篩查，經輸血或血液製品引起的HBV感染已較少發生；加強醫源性感染控制後，因醫療器械侵入性診療操作和不安全注射引起的HBV感染極大降低。由破損皮膚、黏膜、性接觸傳播和公共服務行業等某些意外暴露仍可導致兒童和成人的水準傳播。

B肝疫苗接種的建議

接種B肝疫苗是預防HBV感染最經濟有效的方法，接種對象主要是新生兒，其次為嬰幼兒、15歲以下未免疫人群和高危人群。國家衛生部(現國家衛生健康委員會)於1992年將B肝疫苗納入付費的兒童計劃免疫管理，2002年起實施B肝疫苗免費，2005年起全部實施免費接種。新生兒需接種3劑B肝疫苗，即出生24 h內儘早接種第1劑疫苗，間隔1個月和6個月分別注射第2、3劑。對於HBsAg陽性母親的新生兒，應在出生24 h內儘早注射B肝免疫球蛋白(hepatitis B immunoglobulin，HBIG)和B肝疫苗。自2016年11月起，國家衛生和計劃生育委員會(現國家衛生健康委員會)更新了兒童免疫程式(www.nhfpc.gov.cn/jkj/s3581/201701/a91fa2f3f9264cc186e1dee4b1f24084.shtml)，建議對HBsAg陽性母親所生兒童接種第3劑B肝疫苗1~2個月後，進行HBsAg和抗HBs檢測。若發現HBsAg陰性、抗HBs<10 mIU/ml，按0、1、6程式再接種3劑B肝疫苗。

1992年在B肝免疫納入免疫計劃之前，全國1~59歲人群HBsAg攜帶率為9.75%，其中1~4歲兒童HBsAg攜帶率與成人持平。隨著B肝疫苗被納入免疫規劃，疫苗的母嬰阻斷效果逐漸顯現。2014年全國1~29歲人群B肝血清流行病學調查結果顯示，1~4歲、5~14歲和15~29歲人群HBsAg陽性率分別為0.32%、0.94%和4.38%。接種B肝疫苗不僅能預防HBV感染，還可預防由此所導致的肝癌。一項納入約8萬名新生兒、具有同齡人平行對照、隨機臨床試驗的啟東市B肝乾預研究報導，新生兒期接種B肝疫苗，對成年期慢性HBsAg攜帶的保護率超過72%，對30歲以下人群肝癌發生的保護率為84%。

未完成全程免疫的兒童需及早補種B肝疫苗，儘管目前對在10~14歲期間補種B肝疫苗的局部人群隨訪15年後，尚未在33歲之前的人群中觀察到對肝癌的預防效果，但兒童補種B肝疫苗預防HBV感染仍收效明顯。母親為HBsAg陽性者，在抗HBs轉陰後仍是HBV感染髮生的高危人群。有研究顯示，完成全程B肝疫苗接種的兒童，母親為HBsAg陽性者，在10~14歲期間再接種1劑10 μg疫苗，可使成年後HBsAg陽性率由7.21%下降至3.09%，而母親為HBsAg陰性者，B肝疫苗全程免疫後的保護效果可持續到成年，無需再接種。對兒童進行查漏補種、對成人高危人群接種B肝疫苗可有效地控制慢性HBV感染，推測也能降低接種人群發生HCC風險。但目前尚缺乏對既往疫苗接種者實施B肝疫苗再接種，以及在成人高危人群中接種B肝疫苗預防肝癌的臨床證據。

HBV感染孕婦所娩嬰兒接種B肝疫苗聯合注射HBIG後，仍有約5%~10%發生免疫阻斷失敗。孕婦外周血HBV DNA高載量是母嬰傳播及疫苗阻斷失敗最主要的高危因素。對高病毒血症孕婦在孕晚期口服核苷(酸)類似物進行抗病毒乾預能進一步降低HBV母嬰傳播，提高B肝疫苗免疫效果。國內學者針對我國高病毒血症孕婦的多中心、前瞻性研究表明，在孕晚期口服拉米夫定或替比夫定(妊娠B級藥物)的抗病毒乾預能進一步降低嬰兒疫苗免疫阻斷失敗發生率。使用替諾福韋酯針對高病毒血症孕婦、隨機對照的多中心前瞻性研究結果顯示，在妊娠30~32周開始服藥，在嬰兒出生後28周，服藥組的母嬰傳播發生率顯著低於對照組，並且服藥母親無明顯不良反應，也未發現增加新生兒出生缺陷風險。儘管目前尚未獲得在孕晚期口服核苷(酸)類似物進行抗病毒乾預聯合新生兒疫苗免疫預防肝癌發生終點的臨床證據，推測通過降低HBV感染可降低肝癌發生風險。

推薦意見：(1)所有新生兒應按0、1、6程式接種3劑B肝疫苗，未完成全程接種的兒童應及早補種B肝疫苗(A1)。(2)對於母親為HBsAg陽性的新生兒，應在出生後24 h內儘早(最好在出生後12 h內)接種B肝疫苗，同時在不同部位注射HBIG，劑量應≥100 IU，在1個月和6個月時分別接種第2和第3針B肝疫苗(A1)。在接種第3劑B肝疫苗1~2個月後進行HBsAg和抗HBs檢測，若發現HBsAg陰性、抗HBs<10 mIU/ml，再接種3劑B肝疫苗(B2)。(3)對高病毒血症孕婦，具體參照中華醫學會肝病學分會最新製訂的感染乙型肝炎病毒的育齡女性臨床管理共識。(4)在完成新生兒期B肝疫苗全程免疫後，若母親為HBsAg陽性，在抗HBs轉陰後應再接種至少1劑B肝疫苗，而母親為HBsAg陰性者，抗HBs轉陰後無需再接種(A2)。(5)在保持新生兒和兒童高水準免疫接種率的基礎上，如下人員需接種B肝疫苗：醫務人員、經常接觸血液人員、托嬰機構工作人員、接受器官移植患者、經常接受輸血或血液製品者、免疫功能低下者、易受外傷者、HBsAg陽性者的家庭成員、男男同性性行為者、有多個性伴侶者和靜脈內注射毒品者等(C2)。

慢性B肝、慢性C肝患者

的抗病毒治療建議

慢性B肝治療的目標是最大限度地長期抑製HBV複製，減輕肝細胞炎性壞死及纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC發生和其他併發症的發生；慢性C肝抗病毒治療的目標是清除HCV，獲得治癒，清除或減輕HCV相關肝損害，阻止進展為肝硬化、失代償肝硬化、肝衰竭或肝癌。臨床實踐中已有充分的證據表明，不論是核苷(酸)類似物，還是干擾素，長期抗病毒治療均可減少慢性B肝患者發生HCC的風險，多個臨床指南均將抗病毒治療作為防治B肝相關性肝癌發生的重要手段。對於慢性C肝，抗病毒治療且獲得持續病毒學應答，可顯著降低HCC發生。我國台灣的一項共納入157 570例慢性B肝患者和61 823例慢性C肝患者抗病毒治療方案的大樣本隊列研究顯示，抗病毒治療可顯著降低肝癌的發生率和死亡率。HBV基因型B與C在核苷(酸)類似物治療效果上未發現顯著性差異。

目前，大部分慢性B肝和慢性C肝抗病毒治療降低肝癌發病率的報導來自我國台灣地區和其他國家地區，尚缺乏我國大陸地區的研究證據，亟需建立大型、多中心研究隊列評估慢性B肝和C肝抗病毒治療對肝癌發病率和死亡率的影響。

推薦意見：慢性B肝和慢性C肝患者的抗病毒治療，參照中華醫學會肝病學分會和中華醫學會感染病學分會製訂的相關指南進行正規抗病毒治療。

預防AFs暴露的建議

AFs作用的靶器官主要為肝臟，1993年國際癌症研究署將AFs確定為Ⅰ類人類致癌物，是科學家較早確立的肝癌病因，隨著HBV感染與肝癌發生相關性的建立，Ross等通過分析上海地區人群中AFs暴露與HBsAg狀態的關係，發現AFs與HBV感染之間存在協同致癌作用。我國學者在20世紀80年代早期即發現肝癌高發區人群的AFs暴露水準顯著高於低發區人群，在追蹤隨訪高發區HBsAg陽性隊列人群10年中肝癌的發生情況後，發現AFs暴露增加HBV感染人群肝癌發生風險3.5倍。有研究表明，慢性HBV感染是我國高發區肝癌發生的主因，AFs暴露是主要輔因。在我國台灣澎湖列島的肝癌患者、廣西壯族自治區的肝癌患者以及重慶地區的肝癌患者中所進行的多項病例對照研究，結果均顯示，AFs高暴露與HCC發生有關，以及AFs高暴露與HBV的正互動作用增加HCC的發生風險。最近，通過對腫瘤基因組突變特徵的分析研究顯示，我國肝癌人群中約10%帶有AFs暴露的分子標誌，遠高於其他國家地區的HCC患者，在我國香港地區，帶有AFs暴露分子標誌的肝癌高達16%。

明確AFs暴露為我國肝癌發病的重要危險因素後，政府牽頭的改糧防霉工程是最有力的一級預防措施。在江蘇省啟東市，由政府宣傳引導高發區居民改變主食結構，降低AFs暴露，並根據兩個可能的汙染源頭，分別為穀物生長後期和穀物收割後的不恰當儲存過程，改變收割、晾曬和儲存方式，減少AFs產生，已證實改糧防霉措施能顯著降低居民AFs的暴露水準，全人口肝癌發病率和死亡率由此顯著降低，特別是在25~39歲年齡組的青年人群中。通過這些措施以及相關改良飲水措施的實施，全人群肝癌的標準化發病率由1975年的58.93/10萬下降到2015年的23.68/10萬，標準化死亡率由1975年的48.25/10萬下降到2015年的19.69/10萬。目前在啟東現場所觀察到的肝癌死亡率下降的65%可歸於政府主導的改糧防霉措施。

避免其他環境因素和

相關行為危險因素的建議

微囊藻毒素(microcystins, MC)是水體富營養化後藍藻水華產生的次生汙染物，其亞型多達上百種，但以毒性強、檢出多的MC－LR亞型最具代表性。MC－LR性質穩定，常規水處理工藝及食物烹製方法均難以有效去除，因而一旦汙染水體，人類可經飲水及食用水產品(魚、貝類等)或水生禽類(鴨、鵝等)受到暴露。已有研究顯示，MC不僅具有強烈的急性肝腎毒性，還具有多種形式的慢性毒性危害，尤其是其對肝腫瘤的促進效應受到廣泛關注。近年來動物和細胞實驗也提示，MC可能具有致癌效應，但因缺乏對人類致癌的充足證據，國際癌症研究機構將MC－LR歸為2B級致癌物。早年在我國南方地區的一些人群中所開展的生態學研究以及最近進行的病例對照研究均表明，MC可能是促進HCC發生的另一個重要危險因素。但其與肝癌的相關性還有待大型的前瞻性隊列研究予以證實。

多種可乾預的個體行為方式在肝癌發生髮展中也具有重要作用，包括以下內容。

1．吸煙：

綜合38項隊列研究和58項病例對照研究的meta分析提示，吸煙對肝癌的相對危險度為1.51(95% CI為1.37~1.67)。吸煙可加重肝纖維化程度，增強HBV和HCV的致癌作用。我國研究顯示，吸煙與HBV感染間存在正向互動作用，與HBsAg陰性不吸煙者比較，HBsAg陽性不吸煙者的肝癌發病風險為7.66(95% CI為6.05~9.71)，HBsAg陽性吸煙者為15.68(95% CI為12.06~20.39)。

2．飲酒：

一項薈萃112項流行病學研究的分析顯示，飲酒與肝癌風險之間存在顯著劑量反應關係，與不飲酒者比較，飲酒12 g/d、50 g/d、100 g/d和125 g/d者肝癌發病的相對風險分別為1.08(95% CI為1.04~1.11)、1.54 (95 % CI為1.36~1.74) 、2.14 (95 % CI為1.74~2.62) 、3.21 (95 % CI為2.34~4.40)和5.20 (95 % CI為3.25~8.29)，飲酒與肝炎之間存在互動作用。但目前中國人群中仍缺乏飲酒類型和模式與肝癌風險的細化研究。

3．肥胖和糖尿病：

4．飲食和營養：

我國上海人群隊列研究顯示，以蔬菜為基礎的膳食模式可顯著降低肝癌發病風險，與攝入四分位數最低組比較，四分位數最高組發生肝癌的危險性為0.58(95% CI為0.40~0.84)；膳食來源和補充劑來源的維生素E均可降低肝癌發生的危險性，HR分別為0.60(95% CI為0.40~0.89)和0.52(95% CI為0.30~0.90)；在該人群中的最新研究還顯示，膳食來源的錳對肝癌具有保護作用(HR=0.51, 95% CI為0.35~0.73)。

推薦意見：(1)飲水品質監控：建議對水源為地表水的飲用水將MC－LR的監測列入水質常規指標(B1)。(2)淡水水產食品品質監控：在藍藻水華易暴發的夏秋季節，將淡水水體生產的水產品(魚、蝦、食用藻等)或水生禽類(鴨、鵝等)的MC－LR監測作為食品監測的常規項目(B1)。(3)防範MC暴露的措施：在藍藻水華暴發地區，當地自來水廠可增加活性炭吸附和膜處理工藝以強化深度凈水工藝；對於居住在水華頻繁發生區域的家庭，可使用家庭終端凈水器保證水質安全(B1)。(4)防範MC暴露的個體行為：避免食用水華髮生水域的水產品；家用飲水機和桶裝水避免陽光直射，防止綠藻生長；避免桶裝水長時間儲存(B1)。(5)吸煙者應戒煙：包括心理輔導、尼古丁替代療法、口服戒煙藥物等(A1)；不吸煙者應避免被動吸煙(B1)；在人群中推行綜合性控煙措施，提高民眾對煙草危險性的認知。(6)酗酒者應戒酒：飲酒者的飲酒量應<12 g/d(A1)。(7)有肝癌發病風險者應定期檢測血糖，糖尿病患者應通過合理服藥、控制飲食、加強體育鍛煉等方式嚴格控制血糖水準(A1)。(8)保持健康體重：超重肥胖者應通過良好飲食習慣、增加身體運動等措施減輕體重(B1)。(9)提倡以蔬菜為基礎的膳食模式，多食用新鮮蔬菜水果，適量補充芹菜、蘑菇類、蔥屬類蔬菜、豆類及豆製品等單個食物或食物組以及膳食來源或補充劑來源的維生素E(B1)。

目前，我國腫瘤登記地區人群肝癌發病數據分析結果顯示，2000—2011年間，中國肝癌世界人口標化率平均每年以1.8%的幅度下降，可見過去採取的病因學預防措施，包括B肝疫苗接種、控制食物中AFs和水體汙染等已經初見成效。基於肝癌的發病率變化、我國B肝疫苗接種的時間以及慢性B肝患者接受抗病毒治療的覆蓋率，這種肝癌的下降趨勢難以全部歸因於B肝疫苗的作用和患者抗病毒治療的效果。生態學分析表明，通過降低生活環境中致癌物的暴露水準，包括食物中AFs和水體汙染的控制，在降低我國肝癌發病中發揮了重要作用。因此，在保持新生兒和兒童高水準B肝疫苗免疫接種率的基礎上，通過避免致癌物質的暴露、改變高危致癌風險相關的生活方式等、積極進行慢性肝炎的治療，將有效地預防和延緩肝癌的發病，降低肝癌的疾病負擔。

委員會成員

顧問程書鈞(國家癌症中心國家腫瘤臨床醫學研究中心中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院)、孔靈芝(中華預防醫學會)、陳君石(國家食品安全風險評估中心)

主審莊輝(北京大學醫學部)、趙平(中國癌症基金會)、趙文華(中國疾控中心營養與健康所)

執筆專家(按姓氏漢語拚音字母排序)陳萬青(國家癌症中心國家腫瘤臨床醫學研究中心中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院癌症早診早治辦公室)、崔富強(北京大學醫學部公共衛生學院)、樊春筍(啟東市人民醫院啟東肝癌防治研究所病因室)、李霓(國家癌症中心國家腫瘤臨床醫學研究中心中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院癌症早診早治辦公室)、曲春楓(國家癌症中心國家腫瘤臨床醫學研究中心中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院分子腫瘤學國家重點實驗室免疫室)、舒為群(陸軍軍醫大學軍事預防學系環境衛生學教研室)、王宇婷(國家癌症中心國家腫瘤臨床醫學研究中心中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院分子腫瘤學國家重點實驗室免疫室)、殷建華(海軍軍醫大學海軍流行病學教研室)、鄒懷賓(首都醫科大學附屬北京佑安醫院疑難肝病及人工肝中心)