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B肝新藥開發之RLR激動劑,新機制探索之路,代表藥物SB9200_研究

B肝病毒屬於一種嗜肝非細胞病變DNA病毒,它也一直是導致LC和HCC的主要原因之一。自從發現B肝病毒開始,科學家對這種DNA病毒進行了大量研究,包括對HBV cccDNA深入探索。cccDNA,也稱共價閉合環狀DNA,其組裝成含有組蛋白的病毒微染色體,作為病毒mRNA的模板,受preC/C、S1、S2 和 X啟動子的調控。

B肝新藥開發之RLR激動劑,新機制探索之路,代表藥物SB9200

一、研究先天免疫是開發B肝新藥方向之一

至少到目前為止,在HBV領域藥物開發過程中,B肝病毒的cccDNA都暫時是難以逾越的,cccDNA的持續存在是消除慢性HBV感染的主要障礙。而且這種DNA病毒還對抗病毒藥物不敏感,容易導致抗病毒藥物中斷後,B肝病毒出現反彈和抗藥性。

通過長期科普,我們已經知道了研發B肝創新藥物需要結合B肝病毒-宿主之間的相互作用,這或許是科學家認為實現控制HBV的一種可行方法。例如,急性HBV感染結果取決於特異性宿主免疫反應的強弱,細胞介導的免疫反應在急性HBV感染期間的清除B肝病毒過程中起到主要作用。

但是,由於慢性HBV感染者通常無法產生足夠效力的HBV特異性免疫反應,雖然,適應性免疫在控制HBV感染方向的主要作用已有全球許多科學家認可,但先天免疫反應在這方向的影響程度,科學家還無法完全闡明其貢獻。例如,全球正有一些在研的靶向先天免疫途徑新藥,也主要基於上述機理研發的。

二、觸發先天免疫:RIG-I 樣受體(RLR)

全球已經做了許多B肝病毒和 TLR 之間相互作用的研究,今天談談視黃酸誘導基因 I 激活劑。昨天談過PRR激動劑最常見的是TLR、RLR和NOD樣受體,而RLR正是指視黃酸誘導基因 I 激活劑。它是一種胞質內 PAMP 受體,通過和雙鏈病毒RNA的相互作用而激活。一旦被激活,它的信號就會被轉導,決定轉錄因子,比如核因子和干擾素調節因子3的激活,從而導致隨後產生具有抗病毒活性的細胞因子。

通常我們也將其稱為視黃酸誘導基因-I (RIG-I) ,科學家發現,RIG-I的激活方式似乎也能夠識別B肝病毒的pgRNA中的epsilon 衣殼化信號,從而產生 III 型干擾素。此外,RIG-I 還被發現在抑製pgRNA的 epsilon 莖環與HBV聚合酶的相互作用,從而起到抑製B肝病毒複製作用。我們可以將RIG-I 樣受體(RLR)這個方向,理解成為基於模式識別受體(PRR)激動劑之一,來開發B肝在研新藥物,就和基於TLR相似,TLR和RLR都是PRR激動劑細分出來的,它們對感知入侵的病毒和啟動先天免疫反應,都被發現很有意義。

RLR可以感知細胞質中的病毒RNA,並在識別C肝病毒(HCV)RNA中,被發現發揮著重要作用。科學家發現,和HCV不同,HBV基因組是在核衣殼中複製,可能會逃避RLR的檢測。全球已有研究發現,外周免疫細胞、肝髒免疫細胞以及肝細胞中的TLR表達在慢性HBV感染期間發生變化,並伴隨著TLR功能受損。

同時,TLR介導的先天免疫反應,是已經被科學家證明,在肝細胞和動物模型研究中能夠抑製HBV複製。隨著對TLR激動劑的更多探索,總體來看,科學家認為應用TLR激動劑來刺激先天免疫反應,可能會進一步提高組合策略對肝炎病毒感染的免疫作用。

三、早期基於RLR的研究藥物

以美國Spring Bank Pharmaceuticals研發的先天免疫激動劑SB9200 (Inarigivir) 為例,它就是一種 RIG-I 與核苷酸結合寡聚化結構域蛋白2激活劑。其在早期動物模型研究中,研究人員使用SB9200後,再使用了恩替卡韋(ETV),顯示出更強效的抑製病毒作用。該研究藥物,最後在2期臨床研究中,發生了嚴重不良事件(主要為肝髒毒反應)導致終止後續開發。

小番健康結語:寄希望於激活先天免疫來開發B肝新藥,RIG-I 樣受體(RLR)激動劑:SB9200是初期基於該藥物靶點比較有代表性候選藥物,雖然,2020年初其因安全性問題導致研究終止,但其科研數據對後續基於該靶點在研藥物是有幫助的,該方向依然值得科學家探索改進(具體:SB9200在 CATALYST 2b期試驗中,1名發生肝衰竭而終止實驗藥物臨床研究)。返回搜狐,查看更多

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