領募-卵巢癌抗血管生成：索拉非尼聯合拓撲替康顯著延長PFS和OS

抗血管生成治療是抗腫瘤治療的重要策略之一。既往，在鉑類耐葯的卵巢癌患者中，多項抗血管生成治療的研究顯示其可以顯著延長PFS，但對OS無顯著影響。索拉非尼作為非選擇性的多激酶抑製劑，目前已經獲批用於多個瘤種，既往在卵巢癌的研究中顯示出一定的療效。近期發布在Lancet Oncology雜誌的一項II期研究，在鉑類耐葯的卵巢癌患者中，評估了索拉非尼聯合拓撲替康的療效和安全性。

背景

卵巢癌是全球女性第七大常見腫瘤，也是癌症死亡的重要原因。新診斷的卵巢癌患者標準的治療方法為減瘤術和化療，聯合或不聯合貝伐珠單抗。複發患者的治療與距離上一次治療的時間、基因特徵和癥狀負荷相關。通常，在完成鉑類化療6個月內進展的患者，定義為鉑類繼發或原發耐葯的患者，預示患者的預後較差。隨著非鉑類藥物和生物治療的逐步使用，在目前的臨床研究中，逐步採用無治療使用間期替代無鉑類使用間期。

在鉑類耐葯的卵巢癌中，隨機III期AURELIA研究顯示，在單葯化療的基礎上聯合貝伐珠單抗可以顯著延長PFS，改善胃腸和腹部癥狀，儘管對患者的OS無顯著影響。在拓撲替康隊列中，聯合貝伐珠單抗對比未聯合，PFS HR為0.32（95%CI 0.21-0.49），mPFS分別為5.8 vs 2.1個月；ORR分別為17% vs 0%。其他在卵巢癌中顯示出療效的抗血管生成抑製劑包括尼達尼布、帕唑帕尼、cediranib、索拉非尼和trebananib。尤其是在鉑類耐葯的卵巢癌中，帕唑帕尼和cediranib聯合紫杉醇均顯示出有前景的療效，顯著改善PFS，然而trebananib聯合紫杉醇不能改善PFS。

索拉非尼是一個非選擇性的多激酶抑製劑，目前獲批用於肝癌、腎癌和甲狀腺癌。在臨床前肉瘤模型中，索拉非尼和拓撲替康顯示出協同作用。在卵巢癌動物模型中，索拉非尼顯示出抗腫瘤活性，但II期研究顯示索拉非尼用於一線或維持治療對比單葯化療或安慰劑維持並不能顯著改善PFS。在鉑類耐葯的卵巢癌中，索拉非尼單用的ORR為3%，與化療聯合的ORR為5-17%。在鉑類耐葯的卵巢癌患者中，拓撲替康顯示出與紫杉醇至少等效的療效。TOWER研究顯示，5天拓撲替康方案和每周拓撲替康方案在PFS對比上無顯著差異，基於這一研究基礎，在TRIAS研究中，研究者評估了5天拓撲替康聯合索拉非尼或安慰劑作為誘導治療，序貫索拉非尼或安慰劑維持治療用於鉑類耐葯的卵巢癌患者，以評估聯合方案能否改善PFS。

方法

這是一項研究者發起的多中心、雙盲、安慰劑對照的隨機II期研究。研究入組了組織學確診的卵巢癌或輸卵管癌，患者在鉑類治療期間或完成鉑類化療後6個月內進展。其他的入組標準包括有可測量病灶，基於GCIG標準CA-125升高，ECOG PS評分0-1分，年齡18歲或以上，預期生存12周以上，年齡18歲以上等。要求患者在複發性疾病階段接受過未超過2線化療，未接受過拓撲替康治療。

所有入組患者隨機1:1分配接受拓撲替康聯合索拉非尼或安慰劑治療，分層因素為複發的時機（第1次 vs 第2次 vs 第3次）。主要研究終點為研究者評估的PFS，次要研究終點包括OS、ORR和DOR。

結果

2010年1月18日至2013年9月19日，在德國20個中心共入組185例患者，其中174例患者參與隨機分配，172例接受研究藥物治療：索拉非尼組83例，安慰劑組89例，見下圖1.兩組患者的基線特徵均衡，見表1. 索拉非尼組和安慰劑組分別有47例患者接受既定的6個周期化療。在完成化療後，索拉非尼組和安慰劑組分別有35例和34例患者接受維持治療。維持治療的中位時間，索拉非尼組和安慰劑組分別為1.6個月和1.4個月，維持治療停葯的最主要原因均為疾病進展。