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B肝新型免疫藥物開發,從作用機理,區分TLR激動劑PD-1單抗_相關研究_細胞因子_通路

B肝病毒一直以來被科學家認為是一種“隱形病毒”,因為它不會在急性感染的黑猩猩或慢B肝患者體內誘導IFN和IFN刺激基因(ISG)。接下來,我們介紹一下有關TLR受體激動劑相關研究藥物和科學家如何思考問題的。

B肝新型免疫藥物開發,從作用機理,區分TLR激動劑PD-1單抗

一、TLR激動劑

前面我們曾經提到,B肝TLR激動劑是以激活或增強先天免疫反應的原理開發相關研究藥物的,全球比較有代表性的吉利德科學公司的selgantolimod(GS9688)和我國上海摯盟醫藥科技有限公司的一款在研TLR8激動劑(臨床前階段,暫未命名)。

導致無法在急性HBV感染期間誘導IFN,科學界已越來傾向可能由於HBV激活PPR無力或病毒抑製PPR信號通路所致。簡單來講,就是B肝病毒會干擾PPR信號通路。在慢性HBV感染期間,由於TLR表達降低以及TLR和RLR信號通路紊亂,先天免疫功能受損。簡單來講,TLR表達和HBV感染期間功能下降相關,通過TLR刺激來恢復TLR表達的組合療法,可能有助於改善HBV慢性感染的免疫調節作用。

如果您還未弄懂為什麽科學家正在開發TLR激動劑,我們再繼續簡單說明,HBV感染期間缺乏先天免疫反應或稱其為天然免疫,缺乏這種免疫反應也會導致慢性B肝發展。以適當的特異性激活TLR8,可以讓機體產生一些促炎細胞因子和趨化因子,當產生這些因子也就表示機體的免疫系統對HBV感染產生了免疫應答。

因此,通過適當TL8激活來開發新型免疫調節藥物,進而抑製B肝病毒複製帶來了新的研究方向!

二、PD-1/PD-L1單克隆抗體

相比TLR激動劑研發,另一個新型免疫調節劑開發方向PD-1/PD-L1的作用機制又有所區別。PD-1是一種存在於活化的B細胞和T細胞上的細胞表面受體。在慢性B肝中,PD-1與其配體在肝細胞上的相互作用限制了T細胞活化,並通過T細胞受體抑製了下遊的抗病毒信號通路。

目前,科學家已經證明PD-1在慢性HBV感染的特異性T細胞中過度表達。檢查點抑製劑對PD-1及其配體的阻斷(阻斷PD-1/PD-L1通路),可能導致耗盡的T細胞復活並恢復其抗病毒作用。因此,檢查點抑製劑也是B肝研究領域新藥物開發方向之一。

小番健康結語:歌禮生物製藥公司的ASC22,就是這一靶點的全球代表性在研候選藥物,是一款採用皮下注射針對PD-1的單克隆抗體。目前,ASC22已在中國和美國對CHB開展臨床研究,目前,ASC22正在進入2b期後續研究中。返回搜狐,查看更多

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