能見度｜罕見病治療，一位醫者的見證

罕見病之痛

今年正值國際罕見病日設立10周年。我國公布的《第一批罕見病目錄》，為罕見病患者的健康保障打開了一扇希望之門。未來，要使罕見病患者免於不幸，仍需社會各界的協同努力。

2017年9月，上海。一位罕見病男童骨髓移植

兩度失敗，3歲的姐姐堅持要捐骨髓救弟弟。

圖為媽媽在給姐姐喂飯。

「在蝴蝶結病治療上，

是病人推著我們往前走」

「我做醫生這麼多年，唯獨在蝴蝶結病的治療上，是病人推著我們往前走。」說起治療罕見病的體會，解放軍總醫院兒內科主任、中國人民解放軍兒童醫學中心主任鄒麗萍感慨道。

2009年，鄒麗萍第一次接診蝴蝶結病患兒。此前，蝴蝶結病只是她醫學專業知識儲備裡一個抽象的存在。

鄒麗萍仍記得遼寧省大連市患兒小翼（化名）剛到解放軍總醫院住院時的情形，「孩子當時才1歲，抽得很厲害，最多時一天抽200多次。小孩的肝功能出現異常，對藥物也有抵抗」。

患兒父親陳先生說，孩子從出生起就有癲癇發作，大連當地醫院懷疑是蝴蝶結病，到解放軍總醫院後才得以確診。

蝴蝶結病的專業名稱是結節性硬化症。在5月11日由國家衛生健康委員會等5部門聯合發布的《第一批罕見病目錄》裡，結節性硬化症名列其中。

鄒麗萍說，蝴蝶結病是一種常染色體顯性遺傳病，是由於TSC1或TSC2基因突變引發雷帕黴素靶蛋白（mTOR）信號通路異常活化，最終導致細胞異常分化和增生並累及多個器官的綜合征。患兒往往在胚胎時期就會出現心臟腫瘤，出生以後皮膚會有白斑，並有癲癇發作，再大一點會有腦部、肝臟、腎臟的腫瘤等，還可能出現自閉症。其中，癲癇對患兒的生命和生活都有嚴重影響，可能造成智力受損，這主要是由於大腦皮層某些發育不良，形成皮層結節（結節性硬化症命名由來），影響了大腦正常的「信號傳遞」，從而導致出現抽搐。由於目前尚缺乏有效的治療手段，一些患兒因沒有得到及時治療，而出現嚴重後果甚至死亡。

「我從來不會說『這病治不了』『這病沒法治』，而是想著怎麼樣能幫助患者。」對於小翼，鄒麗萍努力探尋治療的辦法。

因為蝴蝶結病病因主要出在mTOR信號通路上，而與這個點對應的葯雷帕黴素可能對治療有幫助。「正好我們醫院有這種葯，那為什麼不試試呢？」鄒麗萍跟患兒家長做了詳細的溝通，同時把治療的風險和可能的不良後果和盤托出。

鄒麗萍的誠懇打動了患兒的家長，他們當即表態：「我們願意試試。」

鄒麗萍先向醫院的倫理委員會申請，得到批準並在醫療處備案，然後和患兒家長簽訂了知情同意，開始嘗試這種試驗性療法。

令人欣慰的是，用雷帕黴素治療蝴蝶結病伴發的癲癇取得了不錯的效果。小翼的癲癇癥狀基本得到控制——抽得次數明顯減少，腦電圖顯示好轉。「我們一直用這個葯進行治療，定期複查，到現在小孩快10歲了，基本不抽了，看上去跟正常小孩沒什麼兩樣。」說起孩子的近況，陳先生對鄒麗萍滿懷感激。

鄒麗萍把治療的成功歸結為「西醫的診斷，中醫的思維」，即把患者當作一個整體的動態的人來看待，而不是只看到某些癥狀進行治療。她說：「癲癇、皮膚白斑、腫瘤等都是蝴蝶結病的癥狀，是這個病在不同生命周期的表現，而這些癥狀在一些常見病上也可能有。如果我們只是看到某種癥狀，只會對症治療，就永遠找不到病因，也就不可能真正治療這種罕見病。」

「進行試驗性療法，

我更關心病人能否獲益」

孩子得救後，陳先生把小翼的案例發在了病友群裡，陸續有更多的蝴蝶結病患兒家長慕名來找鄒麗萍治療。這些不斷增多的案例，為她研究蝴蝶結病積累了豐富和寶貴的資料。

2014年，鄒麗萍在《中華兒科醫學雜誌》上發表了《雷帕黴素治療結節性硬化症合併癲癇的臨床效果和安全新觀察》一文。文章通過對52名患兒的對照研究，得出結論：雷帕黴素治療結節性硬化症合併癲癇的療效確切，不良反應少。

雷帕黴素是器官移植手術後使用的抗排異藥物，蝴蝶結病並不在該葯的適應證之列，鄒麗萍的探索拓展了雷帕黴素的臨床用途。

也是在這一年，罕見病全球學術科研會議首次在北京召開。會上，鄒麗萍分享了在治療蝴蝶結病用藥和診療上的一些新思路和方法。她從一直致力於蝴蝶結病科研的北京協和醫院張巨集冰教授那裡得知，雖然國際上已有關於雷帕黴素治療蝴蝶結病合併癲癇的文獻報導，但最早運用在臨床上，她是第一人。很多人勸她發英文文章，但鄒麗萍為了告訴國內同行蝴蝶結病有葯可治，連續發表3篇中文文章，還在不同的會議上推廣宣傳。

治療蝴蝶結病的獨到經驗讓鄒麗萍在業界以勇於探索而聞名。然而，她的老葯新用這一試驗性療法也招致業界一些非議，有人甚至給她扣上「非法行醫」的帽子。面對罕見病無葯可治的情形，醫生嘗試老葯新用，能否過法律關、倫理關，不只是鄒麗萍一個人面臨的窘境。

對於醫生面臨的風險，清華大學附屬長庚醫院醫患辦覃濤認為，如果按照我國《處方管理辦法》第14條規定和《醫療機構葯事管理規定》第18條的規定，超說明書用藥有違規之嫌，但我國《執業醫師法》也規定「醫師進行試驗性臨床醫療，應當經醫院批準並徵得患者本人或者其家屬同意」。由此可見，超說明書用藥這種試驗性治療並非沒有法律依據，「對於某些罕見病無葯可醫的情況，這種老葯新用的方式具有很大的臨床意義」。

中國醫學科學院生命倫理學研究中心執行主任翟曉梅教授則表示：「醫生出於患者最佳利益的考慮，基於對藥物作用有一定的了解和把握的基礎上，嘗試老葯新用在倫理上是可以得到辯護的。」

說起探索的動力，鄒麗萍說：「我是一個臨床醫生，我進行試驗性療法，除了做科研，更關心的是病人能否獲益。」不只是蝴蝶結病，目前85%的罕見病是基因病，缺乏有效的治療方法，很多醫生在接診罕見病患者時都束手無策。

鄒麗萍的同事、解放軍總醫院兒內科副主任醫師孟岩，在治療罕見病戈謝病方面也頗有經驗。看到患者因用不起昂貴的進口葯，孟岩會選用一些便宜且有效的國內藥物進行治療，這同樣超出了所用藥的說明書適應證範圍。她擔心的是，「萬一出現問題，患兒家長鬧起來，怎麼辦」。孟岩呼籲：「我國能否像美國一樣，頒布與《孤兒葯法案》類似的有關罕見病診治的法律，至少是政府頒發相關的檔案，鼓勵醫生創新性治療，而不是讓醫生孤身承擔治療風險。」

「不但要治病，

還要幫助患者解決經濟困難」

今年5月公布的國家版第一批罕見病目錄納入了121種罕見病。消息出來後，罕見病患者群體中一片歡欣鼓舞，但也有一些人對白塞病、神經纖維瘤病等沒有入選目錄表示不解。

作為參與該名錄擬定的專家組成員，鄒麗萍解釋，第一批罕見病篩選，一是參照國際標準，再有就是根據國情，選擇那些目前有些方法能治療的罕見病，實現延緩病情發展或者根治。

有成熟的方法、合適的藥物，為什麼不能用於治療更多的患者，讓更多的患者受益呢？基於這種想法，鄒麗萍除了在解放軍總醫院治療罕見病，還毫不保留地把經驗傳授出去。比如，她在山東省臨沂市人民醫院小兒神經科建立了蝴蝶結病專科診療點，每年她都會去講課和帶教基層醫生。

臨沂市人民醫院小兒神經科主任、兒童癲癇中心主任李玉芬說：「現在，我們小兒神經科的醫生，在接診癲癇患兒時，都會留心查看患兒身上的皮膚有沒有白斑。如果查出是蝴蝶結病，就能做到早乾預。在用雷帕黴素進行治療時，我們按照鄒主任給提供的模板，簽訂知情同意，進行規範治療。」

橫亙在罕見病患者面前的另一大難關是高昂的費用問題。鄒麗萍在用雷帕黴素給患者進行試驗性治療時，通常會給患者申請減免費用，但這只是杯水車薪。如果能把雷帕黴素納入蝴蝶結病治療的醫保中，就可解決患者有藥用不起的問題。

「從2009年到現在，我們已經有1400多例的臨床數據證明了雷帕黴素治療的有效性和安全性，這足以支持把蝴蝶結病的適應證加到雷帕黴素的說明書中。雷帕黴素一盒只要1000多元，而用於治療蝴蝶結病的另一種有效的進口葯依維莫司，一盒要6000多元。我們為什麼不支持自己的醫藥呢？」鄒麗萍很是著急。

「一些經濟發達的地區可以考慮把一些罕見病用藥納入醫保。對於超說明書用藥的老葯，如果已納入醫保，則可以通過形成專家共識，擴大適應證，使之成為罕見病的醫保用藥。另外，對於一些不是很貴的罕見病用藥，也可以納入醫保。」翟曉梅教授提出，「實際上，國外針對罕見病研發的葯，往往價格非常昂貴，如果都納入醫保，對於普通老百姓來說是不公平的，畢竟國家用於醫保的財力是有限的，肯定是要先保障絕大多數人的基本醫療權利。但是，如果國家財政完全不管罕見病患者，對他們也有失公允。我認為，解決罕見病患者的用藥難問題，需要依靠國家、社會和個人共同努力，可以通過國家的大病統籌給解決一部分費用，社會支持如慈善也出一部分力，家庭也要承擔一部分責任。同時可引入商業醫療保險作為補充。」

為了幫助更多患者，鄒麗萍在由解放軍總醫院發起的北京市兒科專科醫聯體的推動下帶領團隊入駐京都兒童醫院，成立神經與罕見病科。她把在京都兒童醫院的勞動所得，全部捐給中華少年兒童慈善救助基金會愛心家園救助中心，並藉助社會愛心人士的幫助，首次助資500萬元成立以她名字命名的罕見病公益基金。「這樣，我們不但能夠治療罕見病，還可以用基金的錢幫助罕見病患者，支持有創新性的研究。這是我今後10年的目標。」鄒麗萍說。

罕見病之痛

小郭：

有葯我們卻用不起

2011年，郭朋賀大學畢業，開始了充實而快樂的北漂生活。幸福的小日子剛剛起步，卻在2014年戛然而止。這一年，郭朋賀被診斷為龐貝氏症。

龐貝氏症，又名肝醣儲積症第二型，是一種十分罕見的先天性疾病，中國的發病率約為五萬分之一。該病患者體內缺少酸性α-葡萄糖苷酶，使體內肝甘糖無法被分解利用。肝甘糖是人體內貯藏能量的「罐頭」，運動時可為肌肉提供能量，龐貝氏症患者身體裡缺少的酶是打開「罐頭」的工具。缺少了這種酶，就使得肝甘糖無法被利用，患者會出現肌肉萎縮等一系列癥狀。

病情一天天發展，郭朋賀消瘦、無力的癥狀不斷加重。身高1.6米的她，如今只剩下30千克體重，對抗自身重力成為最大的難題，出門走一走都是一件值得在病友間炫耀的事。

郭朋賀手機裡有一個龐貝氏症患者微信群，裡面有127位病友，郭朋賀是他們中的「運動達人」。她說，希望其他病友看到她，也能鼓起勇氣，出去走走。但是，當她睡覺時，由於呼吸肌群不能抵抗重力、支撐起胸腔，就不得不藉助呼吸機維持呼吸。她說，呼吸機是龐貝氏症病友床頭的標配。

郭朋賀最害怕冬天。2017年冬天，群裡有6位病友離開人世，都是因為感冒。感冒後呼吸道產生的分泌物，正常人能通過咳嗽排出，但龐貝氏症患者無力咳痰，很容易窒息而死。

美而贊是當前唯一可以阻止龐貝氏症病情發展的藥物，但需要患者終生使用。「只要足量用藥，龐貝氏症患者和正常人沒什麼兩樣。」郭朋賀說。

但有葯卻用不起。「以我現在30千克的體重算，足量用藥的話每年費用要200多萬元。用藥後體重增加，藥量也要增加，費用會達到每年300萬元。」郭朋賀說，她認識的100多位病友中，只有9個患者在用藥，其中僅有的兩個成年人，也都不是足量用藥。

發病機理和治療費用都與龐貝氏症類似的還有戈謝病。在社會關注下，多地都頒布了戈謝病患者救助政策，患者大多都在積極治療。但目前，治療龐貝氏症的美而贊尚未進入醫保。一些地方性保障政策把龐貝氏症用藥納入保障，但條件十分苛刻。比如每年有20萬的報銷上限，以及患者家庭必須是民政部門認定的低保戶等。而一個成年人每年的藥品總費用在200萬元以上，20萬元的報銷上限遠遠不能滿足用藥需求。

不用藥成為絕大多數龐貝氏症患者的選擇。

近期，國家衛生健康委員會公布了第一批罕見病目錄，龐貝氏症在列其中，這讓郭朋賀看到了希望。「期待國家能依據目錄頒布相應的保障政策。我們等得太久了。」郭朋賀說。

小馬爸爸：

花了30萬，治療方向都不對

2012年春天，東北漢子馬志強2歲的兒子小馬身上長了疹子。當地醫院看過之後認為沒什麼大問題。可沒多久，小馬頭部又出現了包塊，市區醫院醫生診斷為氣泡瘤。

小馬陸續出現了眼球突出、骨損傷、中樞性尿崩症等癥狀，淋巴結和肺部也發生了病變。馬志強帶著小馬從東北到北京，輾轉十幾家醫院的不同科室，收到兩次病危通知書。雖然孩子頑強地挺過來了，但病因始終是個謎。

馬志強當時並不知道，兒子身上的各種癥狀其實是一種病的併發症。朗格罕斯組織細胞增生症（LCH），一種發展迅速的腫瘤性疾病。患者骨髓來源的朗格漢斯細胞增生，進而累及多個器官。這種病的發病率為二十萬分之一至二百萬分之一。

「第一次聽到這個名字是在哈爾濱一家三甲醫院。」馬志強回憶說，「當時醫生翻著厚厚的醫書，說這些癥狀疑似朗格罕斯組織細胞增生症，但也不能確定。」

馬志強開始上網搜索這種從沒聽說過的怪病。最終，他找到了一個朗格罕斯組織細胞增生症患者的QQ群。熱心的群友給他指了一條路：去首都兒研所，找血液病科師曉東主任。

揣著東借西湊的幾萬元錢，馬志強抱著孩子再一次來到北京。經過基因篩查，最終確定，小馬患的就是朗格罕斯組織細胞增生症。師曉東為小馬製訂了一套完整的治療方案。經歷了45次化療之後，小馬終於痊癒了，現在僅需要對偶爾複發的併發症進行對症治療。

「能早點確診就好了。」馬志強說，兒子從發病到確診，前後用了1年多時間，跑了十幾家醫院，耽誤了最佳治療時間。等到確診時，一些併發症已經造成了器官損害。

「確診以後真正治病花的錢其實還不到5萬元。」馬志強說，「前面花了30多萬元，治療方向都不對。」

師曉東說，隨著基因療法、骨髓移植技術、精準靶向治療等醫學科技的進步，像LCH、黏多糖貯積症、WAS綜合征等罕見病，目前都已有成熟的治療方案。但由於這些疾病十分罕見，能正確診斷的醫生很少。

師曉東說，首都兒研所正在著手籌備面向全國醫務人員的培訓活動，重點普及罕見病的鑒別和診斷，讓更多患者可以儘早得到診斷。

讓人性光芒照耀更多患者

罕見病是一個醫學難題。在人類攻克疾病的漫長歷史中，總會遇到一些疑難怪病，罕見病則是其中更為突兀的「魔怪」。就目前醫學發展水準而言，很多罕見病因罕見、難以識別等因素，導致誤診、漏診時有發生。由於80%的罕見病是基因遺傳病，即使診斷明確了，往往也一時難以找到有效的治療手段，導致罕見病患者只能在痛苦中「熬日子」。這是人們不忍看到的結局，也讓很多醫生產生了深深的無力感。

如何攻克罕見病？無疑是擺在醫學面前的一道難題。我們必須承認醫學是有局限性的，但同時，醫學也是一門不斷發展的科學，是一項人道主義的事業。為了解決罕見病患者「看病難」問題，我們需要鄒麗萍這樣有擔當有責任感的醫生，不斷為了患者的利益，勇於探索創新，努力開闢可能的救治通道。今年以來，上海、北京等地多家罕見病診治中心的成立，也讓我們看到了醫療界在不斷發力。

罕見病還容易衍生出不容忽視的社會問題。對罕見病患者來說，「罕見」二字意味他們的求醫之路更加艱難、曲折。一些罕見病用藥不但稀少，而且價格昂貴，使得罕見病患者所遭遇的「看病貴」問題尤為突出。為了活命，在國內求葯不得的情況下，有些人到境外買葯、代購「救命葯」；更有一些非法之徒從中嗅到商機，代銷違禁藥品，從中牟利。

有些罕見病患者在孤苦中建立了自己的內援圈子——通過病友群自然而然地聚合到一起，彼此幫助，互相溫暖。但畢竟這種抱團取暖的力量有限，也非長久之計。罕見病給他們帶來的巨大風險非個人和家庭所能承受，需要舉國家之力、集社會之力避免深陷不幸的泥潭。誠然，受經濟發展和社會保障水準等條件的限制，罕見病用藥完全進醫保尚存在諸多困難。但本著醫療資源的分配公正性原則，對於已經被納入國家版罕見病目錄的罕見病用藥，可以有選擇地納入醫保。我們也呼籲社會愛心和公益組織加入到幫助罕見病患者的隊伍中，讓他們感受到人性的溫暖和善良。

面對疾病，我們有時無奈，但不能少了溫暖。希望國家罕見病目錄的發布，能推動醫療技術、治療藥物、費用保障等的進步和完善，讓人性的光芒照耀更多罕見病患者。

文/健康報記者 李陽和 薑天一

圖/視覺中國

編輯/管仲瑤

原創聲明：以上為《健康報》原創作品，如若轉載須獲得本報授權。

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