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北京友誼醫院完成世界首例兩人互換部分肝臟交叉輔助多米諾肝移植手術

2018年12月29日,我院肝移植中心主任朱志軍教授團隊完成了世界首例兩人互換部分肝臟交叉輔助多米諾肝移植手術,為兩個患有不同遺傳代謝缺陷肝病的患者互換半個肝臟,實現了不需要器官捐獻的器官移植。近日,兩位患者順利完成了術後3個月複查,各項指標正常,肝功能恢復良好。

8歲的小航和19歲的小勇(均為化名)分別患有兩種罕見的遺傳代謝性疾病。患有高蛋氨酸血症的小航需要長期服用特殊食物,血中蛋氨酸血最高達1300umol/L,頭MRI檢查提示腦白質損傷,如果進一步進展可能出現智力減退及神經系統損害。而同時患有OTCD(鳥氨酸氨甲醯基轉移酶)和HHH綜合症(高鳥氨酸血症-高氨血症-高同型瓜氨酸尿症)的小勇反覆發作肝性腦病,即使嚴格限制蛋白飲食,也已經出現了腦損傷、語言障礙、運動障礙、肌張力高等嚴重的神經系統損害。小勇的雙胞胎弟弟患有同樣的遺傳疾病,五年前已經離世。

對於兩個孩子來說,肝移植手術迫在眉睫!

如何才能延續生命,保全兩個家庭的幸福?著名肝移植專家朱志軍教授提出了一個大膽的設想。

朱志軍團隊經過既往研究、查閱資料和多次討論,認為兩種代謝性疾病雖然均可導致神經系統損傷,但是在不同通路,並且沒有交叉,兩人血型相同,體型接近,肝臟形態差別不大,理論上完全有可能通過互換兩人的部分肝臟進行交叉輔助多米諾肝移植手術來實現肝臟功能的完善。

這一想法得到了患者家屬的認可和醫院倫理委員會的審查、批準。篩查氨基酸譜、進行肝臟病理活檢、精確評估肝臟體積和血管膽道解剖……進行充分準備後,朱志軍決定兩患者互換左半肝來完成肝移植手術。

這是一台神奇的肝移植手術。不光是理論設想超前,在外科技術上更是要求極高。通過數字影像技術,朱志軍帶領團隊構建了肝臟三維透視圖像,精確計算了移植肝臟的大小以及兩個肝臟上的每一條血管和膽管,以避免出現術中銜接不上的情況,確保手術萬無一失。對於經濟困難的患兒家庭,他們還通過慈善機構幫助患者募捐治療費用。

經過兩個多月的準備,2018年12月29日,朱志軍帶領肝移植團隊為兩位患者實施了互換部分肝臟交叉輔助多米諾肝移植手術。經過9個多小時,兩台肝移植手術取得了成功。術後監測兩人的血氨正常,小航的蛋氨酸術後第2天就下降了40%,術後兩周下降了90%,已接近正常水準。小勇由於年齡較大、損傷較為嚴重,恢復得過程需要更長,但也從語言障礙變為可以簡單表達,肌張力較術前也有了明顯的下降。

術後,兩患者恢復良好,肝功能基本正常,之前的代謝障礙都得到了糾正,移植肝臟血流,體積及功能均正常,無外科併發症,兩患者順利出院。

十年創新路 見證一個醫者的擔當

這是全世界第一例兩人互換部分肝臟交叉輔助多米諾肝移植手術。然而這個手術方案並不是朱志軍突發奇想,他已經準備了十年。

2009年,一對兄弟慕名找到朱志軍。哥哥要給弟弟捐肝進行移植,但評估後發現哥哥的肝臟長得比例不太合適,其左半肝只有26%。保證供者的安全是做親體器官捐獻的最高原則。對於捐肝者而言,捐獻後剩餘的肝臟至少要佔到30%-35%。如果哥哥捐右半肝,則殘肝不夠自身使用;如果捐左半肝又不夠弟弟使用。因為沒有合適的肝源,家人幾乎就要放棄了。

怎麼辦?想要救弟弟,卻又無能為力。作為一名優秀的移植醫生,朱志軍陷入了痛苦的思考。在一次學術會議上,一位同行介紹利用親屬捐獻左半肝和屍體右半肝的雙供肝移植解決小肝問題的方法,受到了啟發,獲得了靈感:這個病人可不可以通過雙肝的方式來解決?

雙肝的肝從哪兒來呢?剛好當時病房裡有一個8歲的遺傳代謝病女孩馬上要進行肝移植手術。她的肝本來是要切下來扔掉的。廢棄的肝臟除了草酸代謝異常以外,其他功能都正常。朱志軍想,可不可以用這個肝臟和哥哥捐的左半肝合在一起使用?這樣就能解決肝臟過小造成小肝綜合征的問題。另一方面,哥哥健康的那部分肝臟又可以輔助解決小女孩肝臟的草酸代謝障礙,兩者合起來移植給弟弟就可以發揮完整的作用!

有了這麼一個思路後,朱志軍就馬上開始查文獻。當時國外還沒有人這麼做過,但朱志軍從理論上和技術上進行了推導,認為完全可行。經過家屬知情同意和肝移植團隊周密準備,這台手術取得了成功。目前,弟弟已經健康生活了10年。

這個成功的病例給了朱志軍一個啟示:既然帶有缺陷的肝臟可以通過輔助移植治療,那它應該也可以作為輔助移植物來解決其缺陷以外的功能。比如兩個分別有氨代謝障礙和銅代謝障礙的代謝性肝臟疾病患者,他們通過親體捐獻一部分肝臟,解決了自身的問題,那能不能把切下來的兩部分有不同缺陷的肝臟合到一起給第三人用?從理論上講這是可以的!另一方面,有不同代謝缺陷的肝臟疾病患者通過交換一半的肝臟實現交叉輔助的功能,從理論上講也是可行的!這就是朱志軍最初設想的「多米諾交叉輔助式肝移植」治療代謝性疾病的思路。

2013年9月,朱志軍遇到了這樣一位患者。她曾多處就診,被診斷為終末期肝臟疾病,生活質量受到嚴重影響,需要肝移植治療。患者及家屬救治願望很強烈,但患者唯一的弟弟一年前因車禍不幸去世,年邁的母親不適合捐肝,而接受屍體供肝對於這樣的家庭來說負擔太重。

此時,我院肝移植病房裡有兩位將要分別進行肝移植手術的患兒,他們分別患有銅代謝異常和氨代謝異常。經過嚴密的手術設計、充分的知情同意和倫理評估,朱志軍分兩期在這兩位患兒進行肝移植的同時將他們的病肝移植給了這位患者,從而實施了世界首例「雙多米諾交叉輔助式肝移植」。

手術取得了非常好的效果,患者目前已隨診五年多。這一創新在國內外受到了很大的關注,也驗證了朱志軍此前的設想:兩個不同的遺傳代謝缺陷性的肝臟,放到一起,有可能相互彌補對方的代謝缺陷,實現一個完整而正常的肝臟功能。

2014年,我院肝移植中心再次收治了三個代謝性疾病的患兒,分別為13歲O型血的高膽固醇血症、12歲B型血的Wilson病、7歲AB型血的尿素循環障礙的患兒。考慮到血型、體型的原因,朱志軍對手術的整體構思是,將一位腦死亡患者的健康肝臟整個移植給高膽固醇血症的患兒,再將此患兒的病肝一分為二,分別移植給另外兩個患兒,這兩個患兒各保留原有的一半肝臟。由於三名患兒的代謝病情不同,肝臟功能可以互補。在團隊的精心準備下,經過全院各學科的通力合作,此次手術獲得了巨大的成功,也給肝移植團隊帶來極大的鼓舞。

在這些實踐基礎上,朱志軍在國際上率先提出「不同的非硬化代謝缺陷肝臟疾病患者之間,或許可以通過互換半個肝臟,而治癒各自的代謝缺陷」,他把這種手術命名為「多米諾交叉輔助肝移植手術」。他設計的交叉輔助肝移植治療代謝肝病的臨床研究,獲得了2015年首都發展基金重點項目資助。與此同時,朱志軍還與北京友誼醫院肝病中心主任、國際肝病學會前任主席賈繼東教授聯合創立了「代謝性肝病信息共享網路」,以促進交叉輔助式雙多米諾供肝肝移植可以得到更大範圍的推廣應用。

從1998年開始從事肝移植工作,朱志軍累計主刀完成肝移植手術2300多例,其中兒童肝移植手術700多例,我院也成為國際上最具創新活力的器官移植中心之一。2014年至今,朱志軍帶領肝移植團隊陸續完成了7次交叉輔助肝移植手術。

在多次輔助性肝移植及多年診治代謝性肝臟疾病的經驗基礎上,2018年12月29日,朱志軍成功完成世界首例兩個不同的遺傳代謝缺陷肝病患者,互換半個肝臟的手術!真正實現了不需要器官捐獻的器官移植。這不僅是手術術式上的創新,更為重症肝病患者解決肝源問題開創了新的道路,也為未來基因治療代謝性肝病留下了空間。

代謝性肝病就是罕見病中的一類,是由基因突變引起的肝臟代謝障礙性疾病。肝臟是人體器官中最大的消化腺,肝臟內的各種細胞具有不同的功能。根據不同代謝障礙,代謝性肝病包括肝豆狀核變性(銅代謝異常)、尿素循環障礙、酪氨酸血症、高蛋氨酸血症、楓糖尿症、戊二酸尿症(氨基酸代謝障礙)、丙酸血症、甲基丙二酸血症、乙基丙二酸血症(有機酸代謝障礙)、甘糖貯積病、高草酸尿症(碳水化合物代謝障礙)等多種。

患有這類代謝性肝病的患者由於不能代謝某種物質,一方面會導致該物質在體內沉積,引起器官功能障礙,甚至危及生命;另一方面,完全不攝入這種物質也會產生生長阻滯、智力發育遲緩等問題。

近年來,朱志軍教授帶領肝移植團隊共為100多位患有代謝性肝病的患者實施了肝移植手術,涉及罕見病30多種。

OTCD(鳥氨酸氨甲醯基轉移酶)是一種遺傳代謝性肝病,由於鳥氨酸氨甲醯基轉移酶的缺乏,導致體內尿素合成中斷,引起血氨增高,是先天性尿素循環障礙中常見的類型,多為不完全性顯性或隱性x連鎖遺傳病。食慾不佳及嘔吐是OTCD最顯著的首發表現,病情嚴重則可出現共濟失調、癲癇、情緒不穩定、攻擊性行為和智力低下等,甚至出現昏迷。OTCD臨床表現複雜,不僅與原發病類型、酶缺陷程度有關,而且隨著血氨濃度的增高,臨床癥狀加重,可表現為意識障礙、驚厥、昏迷和呼吸困難,嚴重時甚至可出現肝性腦病發作以及神經系統損害,危及生命。

很多代謝性肝病表現為心臟、血液等方面的癥狀,例如:家族性高膽固醇血症(familial hypercholesterolemia,FH)是一種由於低密度脂蛋白受體(LDLR)介導的LDL在肝臟代謝有關的基因發生致病性突變所致的常染色體(共)顯性遺傳病。由於FH患者從出生就處於高血清LDL-C水準暴露狀態,所以動脈粥樣硬化性心血管疾病風險明顯增高。純合子患者全身動脈粥樣硬化發生早,進展快,可在兒童及青年期發生心絞痛或心肌梗死,並於20-30歲之前死亡;未經治療的雜合子患者早發冠心病風險亦顯著高於正常人,頸動脈內中膜增厚及冠狀動脈鈣化也十分常見。

對於代謝缺陷發生在肝臟的疾病,肝移植可以治癒疾病。對於一些代謝缺陷不僅在肝臟且在其他器官表達的遺傳代謝病,肝移植並不能將疾病徹底治癒,但它是提高生活質量的有效治療手段,可緩解疾病進展,預防原發病所致相關臟器(如腎臟、心臟等)的進行性損害。

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