朱志軍教授：遺傳代謝性肝病的肝移植治療

2019年8月22～24日，「第十九次全國病毒性肝炎及肝病學術會議暨2019年中華醫學會肝病學分會年會、中華醫學會感染病學分會年會」於北京雁棲湖國際會展中心成功召開。在「遺傳代謝性肝病」專題研討會中，首都醫科大學附屬北京友誼醫院朱志軍教授發表了題為「遺傳代謝性肝病的肝移植治療」的報告，並應本刊邀請將報告作如下分享。

孫麗瑩 朱志軍

首都醫科大學附屬北京友誼醫院

隨著遺傳代謝病診斷水準的進步和肝移植技術的不斷提高，一些遺傳代謝性肝臟疾病的患者通過肝臟移植得到了治療。對於這些患者，肝臟移植的治療效果可以達到治癒和緩解疾病進展兩個方面。

對於一些代謝性缺陷主要在肝臟、急性發病會致命的嚴重疾病，肝臟移植治療的價值已獲得公認，這部分患者通過肝臟移植甚至可以達到治癒的效果，而對於代謝缺陷並不僅僅表現在肝臟的遺傳代謝病，有些可以通過肝移植緩解嚴重的代謝失衡和器官損害，下表中列出了這兩大類相關的且已有過肝移植報導的一些疾病。

對幾類可行肝移植治療的遺傳代謝性肝病簡述如下：

1、尿素循環障礙

尿素循環障礙是由於肝臟尿素循環中所需酶的活性降低或缺乏，導致氨的降解受阻，引起危及生命的高氨血症、急慢性腦病、肝病，臨床表現包括智力運動障礙、腦水腫、抽搐、功能損害、昏迷和死亡。已知尿素循環障礙涉及6種酶和2種載體蛋白缺陷其中以鳥氨酸氨甲醯基轉移酶缺乏症（OTCD）最多見，為X連鎖遺傳病，其他類型均為常染色體隱性遺傳病。

這類內科治療方法主要是飲食控制及降氨治療，即限制蛋白質的攝入。而對於飲食控制不佳，反覆發作高氨血症的患兒，應儘早進行肝臟移植，避免造成無法挽回的神經系統損害甚至死亡。尤其是對於嚴重的鳥氨酸氨甲醯基轉移酶缺乏症男性新生兒，肝移植是唯一可以使患兒長期生存且免於發生不可逆的腦損害的治療手段。肝移植術後患兒生活質量會得到明顯改善，恢復正常的飲食和生活，並獲得滿意的長期生存。我國最早於2001年接受肝移植手術的鳥氨酸氨甲醯基轉移酶缺乏症患兒，至今已經健康生存了18年。

2、Wilson病

Wilson病也稱肝豆狀核變性（hepatolenticular degeneration），是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙性疾病，受累基因ATP7B編碼銅轉運ATP酶，與銅代謝紊亂有關，由於膽汁銅排泄障礙，過多的銅在肝、腦等組織沉積而發病。主要病理特徵是銅在肝臟、腦、眼和腎臟蓄積，以肝損害、錐體外系癥狀與角膜色素環等為主要表現，伴有血漿銅藍蛋白減少。

Wilson病患者出現肝功能衰竭應儘早進行肝移植，對於藥物治療失敗的患者，或確診時即有終末期失代償性肝病的患者，也應進行肝移植治療。既往認為Wilson病患者的神經系統損害即使是肝移植後仍是不可逆的，但近年的文獻已經表明肝移植術後患者的神經系統併發症可以得到一定程度的好轉。Kamran B. Lankarani 等對107例Wilson病患者行肝臟移植，術後隨訪14年，結果表明肝移植術後患者恢復良好，術後1個月、1年、5年的生存率分別為88%、86%、82%。在術前已出現神經系統癥狀的60例患者中，術後40例（66.7%）患者神經系統改善。

3、家族性高膽固醇血症

家族性高膽固醇血症是一種常染色體顯性遺傳性疾病，臨床表現為血液低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水準增高、黃色瘤、角膜弓和早發性冠心病。純合子患者的臨床表現比雜合子嚴重得多。由於嚴重的高膽固醇血症造成全身重要臟器的血管病變，藥物治療效果差，多數患兒在20歲之前死於嚴重的心血管事件。肝臟移植術後患兒膽固醇水準迅速恢復至正常，不僅可以獲得很好的生存，且已經發生的血管病變呈現減輕趨勢。

4、甘糖貯積病

甘糖貯積病是常染色體隱性遺傳疾病，由於甘糖代謝障礙導致甘糖大量沉積於肝臟、心臟及肌肉等組織中而致病。由於酶缺陷的種類不同，甘糖貯積病有很多類型。其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ型可導致嚴重肝病，Ⅰ型和Ⅲ型患者可發展為肝硬化、肝臟腺瘤及肝細胞癌，應該積極地選擇肝臟移植治療。

5、支氨基酸/有機酸代謝障礙

能夠通過肝臟移植達到治癒效果的疾病還包括楓糖尿症。楓糖尿症是一種常染色體隱性遺傳的支鏈氨基酸代謝病，由於編碼支鏈酮酸脫氫酶（BCKDH）的基因缺陷導致體內的支鏈氨基酸（纈氨酸，亮氨酸和異亮氨酸）代謝障礙。即使進行嚴格的飲食治療，這些患兒仍會在應激狀態下發生代謝危象，引發代謝性腦病，造成神經系統損害，甚至死亡。因此對於嚴重的楓糖尿症患兒應該及早進行肝臟移植治療，應盡量在患者出現顯著認知和身體殘疾之前選擇手術，從而使患兒獲得較好的生活質量。

在另外一些遺傳代謝性肝臟疾病中，酶的缺陷不僅僅表現在肝臟，還同時有全身多個器官受累，如一些有機酸代謝障礙，這些患者通過肝臟移植可以避免嚴重的代謝紊亂的發生，提高生活質量。如甲基丙二酸血症（尿症），也是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，肝移植以及肝腎聯合移植是治療維生素B12無效型單純型甲基丙二酸血症的有效手段。

對於在飲食和藥物治療下仍不能緩解的、頻繁出現代謝失償的患者肝臟移植可以提高機體酶的活性，減少循環代謝產物，因此應較早的進行肝臟移植。

遺傳代謝性肝病肝臟移植的供體來源

遺傳代謝性肝病肝臟移植的供體來源主要有三個方面：

（1）公民去世後器官捐獻的屍體供肝：近幾年我國公民去世後器官捐獻的數量不斷增加，如果是兒童捐獻的器官往往用於兒童的全肝移植，如果是供肝體積較大則可以實施減體積肝移植或劈離式肝移植。

（2）活體肝移植：在兒童肝移植中活體肝移植所佔的比例遠遠高於成人，由於兒童受者往往年齡小，體重低，因此大部分患兒接受父母捐獻的左側移植物（左半肝或者左外側葉）已經可以滿足機體的需要，這對供者來講也是非常安全的。此外，遺傳代謝性肝病患兒的父母可能是攜帶者，對於這種情況，術前需要仔細地評估可能的風險，有一些遺傳代謝性肝病的攜帶者可以作為活體肝移植供者，而有一些遺傳代謝性肝病的攜帶者則不可以作為活體肝移植供者。

（3）多米諾交叉輔助式肝移植：2013年，我們在北京友誼醫院完成了世界首例交叉輔助式雙多米諾供肝肝移植。多米諾供肝分別來自肝豆狀核變性患兒和鳥氨酸氨甲醯轉移酶缺乏症患兒，目前已經隨訪至術後近6年，受者肝臟功能良好。通過此例手術的成功，我們證明了兩種存在不同遺傳代謝缺陷的肝臟可以代償對方的代謝功能障礙從而實現完整的肝臟代謝功能，因此我們率先提出了多米諾交叉輔助式肝移植用於治療遺傳代謝性肝病，並且在兩種不同的非硬化性遺傳代謝性肝病患者之間血型和體重相匹配的情況下，通過互相交換部分肝臟代償對方的代謝功能障礙，使受者獲得理想的肝臟功能和生活質量，從而實現「不需要捐獻」的肝臟移植！

截至目前，我們已完成10例交叉輔助式肝移植，其中2018年底完成的是2個不同代謝病兒童互相交換半個肝臟的移植，實現了「沒有器官捐獻的移植」。這一創新術式的開展不僅要求外科醫生具有高水準的手術技巧，同時要明確哪些代謝性疾病可以進行交叉輔助式肝移植，以及術後對兩部分肝臟的血流的嚴密監測也是至關重要的。

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