慢B肝患者長期抗病毒 如何減少耐葯？

一提到治療慢B肝的核苷類似物，很多人會想到一個問題——耐葯。那麼，核苷類似物的耐葯很嚴重嗎？

核苷類似物抗病毒藥物是治療慢B肝的里程碑式的藥物，這類藥物可以有效抑製病毒複製，減少肝細胞炎症壞死，進而減少肝硬化、肝癌這類終末期事件的發生。

但這類藥物的缺點就是有一部分病人會出現耐葯，而一旦耐葯出現後這個葯就無效了；而無效的結果是肝病可能再次發作。因此，在慢B肝治療中，耐葯是個非常大的問題，不但病人非常關注，也是醫生們十分關注的話題。

為什麼會發生耐葯？

在B肝病毒複製過程中，有一個不可或缺的酶叫做逆轉錄酶（或叫做聚合酶）。而核苷類似物正是抑製這個酶的活性從而抑製病毒複製。然而，「道高一尺魔高一丈」。這個酶本身自我校正能力較差，本身容易出現變異，同時反覆的藥物作用也會誘導基因突變而發生耐葯。

在慢性乙型肝炎耐葯的發生主要是選擇性耐葯。B肝病毒的複製是非常活躍的，每毫升血液裡可以達到109，甚至1010的水準，這麼大量的病毒複製應該說每一個突變位點的病毒株都可能存在。

在抗病毒過程中，敏感的病毒株被抑製住了，而慢慢地，那麼不敏感的耐葯株就被篩選出來了。所以，B肝耐葯是一個選擇性耐葯的過程，需要一段時間來篩選。

是不是所有的核苷類似物都可能會發生耐葯？

理論上是這樣。但不同的藥物發生耐葯的具體情況不一樣；同時，不同的機體遺傳背景和耐葯發生關係也很密切。例如，有些人的機體免疫能力很強，這時發生耐葯的概率就相對低。

所以，在臨床治療過程中，我們一直強調在慢B肝活動時才用藥治療，就是為了發揮機體的免疫作用，在機體本身對抗病毒的同時應用抗病毒治療，幫助機體發揮作用。而假如機體的免疫活化不明顯，只靠藥物來抗病毒的話，耐葯發生概率就會高。

在現有的幾種藥物中，它們耐葯情況如何？

目前，在我國上市的核苷類似物有：拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋五種葯。其中，拉米夫定最早上市，所以很多病人應用它而受益，但同時這個葯的耐葯發生率也最高。

隨著後續研究的開展，新葯的耐葯發生率就相對較低：阿德福韋比拉米夫定更進一步，但仍然具有較高的耐葯率；而恩替卡韋的耐葯發生率就更低了；替比夫定耐葯率比拉米夫定低，但相對也是偏高的。

耐葯率大概有多高？有沒數據呢？

大規模的臨床試驗產生過相關的數據：拉米夫定一年的耐葯發生率為20%多，兩年大概為40%，三年50%，四年時約為70%；阿德福韋相對要低一些，一年的時候很少，兩年為3%-5%，而五年的時候30%左右的病人會耐葯；目前，替比夫定沒有三年的數據，兩年的耐葯率大概為20%左右；相比而言，恩替卡韋是耐葯率最低的一個葯，就目前來看，五-六年的長期治療後，耐葯率也是低於2%。

耐葯發生時，會有哪些表現呢？

在慢B肝治療有效後，病毒會被抑製，之後疾病也就不進展了，從而機體的免疫也就不再處於活化狀態，肝細胞也就不被損害了。但當病人出現耐葯後，病毒會出現反彈，重新開始複製；而病毒出現複製的同時，機體免疫又開始試圖清除還有病毒的肝細胞，從而肝細胞又開始受到損害。

所以耐葯發生時，會有病毒學的反彈和突破；同時，不及時控制的話，後續會有生化學的變化，如轉氨酶升高、肝炎發作。而肝炎發作後，疾病就開始進展；個別基礎情況不好的病人如肝硬化，可能會進入失代償期，出現各種併發症，甚至出現慢性肝衰竭。

所以，耐葯後的危害是比較大的，必須要很好地控制。但耐葯發生後不能輕易停葯，停葯後的疾病反彈後果更嚴重。

病人自覺會有哪些癥狀呢？

病人的癥狀並不特異。我們經常說肝臟的儲備能力很大，而肝炎是個隱匿的殺手。當肝炎發作的時候，有的病人會比較敏感，如感覺乏力、不願意吃飯，甚至出現黃疸（尿黃、眼黃）。但大多數的人在轉氨酶升高時沒有明顯的感覺，比如感覺有點累，以為是工作忙了或沒睡好覺等。

因此，在慢B肝治療過程中，我們強調隨訪，這非常重要。因為病毒出現耐葯後，首先出現的病毒學突破，即病毒開始複製了。然後，過一段時間才有轉氨酶升高，即所謂生化學突破。因此，通過密切隨訪，早期發現病毒學突破，及時進行挽救治療，避免出現生化學突破，即肝炎發作，減少肝細胞的損害。

所以，當病毒耐葯之後，我們及時乾預，可能後續就不會出現肝炎發作。而如果不及時乾預的話，有一部分病人會出現轉氨酶的升高、肝炎發作，對病人非常不利。因此，一定要定期複查。