抗癌新策略！把抗癌藥偽裝為脂肪細胞，提高給藥劑量20倍且毒性更小

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就像特洛伊木馬一樣，把抗癌藥偽裝為脂肪細胞，並送至腫瘤裡「殺敵」！

近日，來自美國西北大學的Nathan Gianneschi教授等發現，通過使用一種新技術，可以將抗腫瘤藥物偽裝為脂肪，從而安全地向癌症腫瘤部位提供比平常更高劑量的藥物，這在小鼠模型中已經實現。

「這就像特洛伊木馬。」Gianneschi教授介紹，這種藥物看起來像一種小脂肪酸，因此腫瘤的受體會「看到」它並「邀請」它進入，然後藥物開始代謝並殺死腫瘤細胞。

這種新策略不僅能夠更有效地向癌細胞提供更高的藥物劑量，而且與目前的給藥方法相比毒性更低，也就是說副作用更少。

圖1 一種新的「偽裝」方法可以讓研究人員安全地向腫瘤提供更高的抗癌藥物劑量（圖源：MNT）

Gianneschi教授及其團隊開發的「特洛伊木馬」是一種長鏈脂肪酸，可以在兩端結合藥物。在與所選擇的藥物結合後，該化合物就會「隱藏」在血漿中存在的主要蛋白質——人血清白蛋白中。

人血清白蛋白能夠攜帶包括脂肪酸在內的不同分子，並將它們運送到身體的不同部位。

「這就像脂肪酸在兩端都有一隻手：一只可以抓住藥物，一只可以抓住蛋白質。我們的想法是將藥物偽裝成脂肪，這樣它們就可以進入細胞，而且人體很樂意將它們運送到不同部位。「Gianneschi教授說。

因為人血清白蛋白提供了許多類型的細胞營養素，細胞表面的受體「接收」到信息後就會「吞噬」掉這些不同的分子。

而且，由於癌細胞更加急於生長和擴散，比健康細胞更貪婪，因此癌細胞能夠以更快的速度吸收人血清白蛋白中的營養物。

而當白蛋白帶有隱藏的抗癌藥物時，癌細胞就會錯誤地吞噬它們。但是，一旦癌細胞開始處理營養素和隱藏的藥物，它們就會死亡。

在目前的研究中，研究人員使用常用化療藥物紫杉醇與特製的長鏈脂肪酸結合，並在三種癌症的小鼠模型中測試了這種方法，即骨癌、胰腺癌和結腸癌，發現在小鼠模型中，這種給藥方式可以導致腫瘤完全消除。

此外，與美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的另外兩種藥物製劑（以聚氧乙烯蓖麻油為溶劑的傳統紫杉醇製劑和納米微粒白蛋白結合型紫杉醇）相比，該給葯系統能夠提供20倍高劑量的紫杉醇。

圖2 HT-1080纖維肉瘤模型中不同組（每組8例）的療效與生存

如圖2所示，在HT-1080人纖維肉瘤模型中，研究人員分別調查了5mg/kg、60mg/kg、120mg/kg和250mg/kg（IV、每7天一次、共4周）VTX的療效，並與傳統紫杉醇製劑和白蛋白結合型紫杉醇進行了比較。VTX用於指代該研究中紫杉醇的給藥方式。

從圖2a我們可以看出，動物對VTX的反應呈劑量依賴性，在以250mg/kg的劑量給葯時，觀察到完全腫瘤緩解（5/8）或者顯著抑製進展。而且如圖2b所示，相比未接受治療的對照者，增加VXT劑量顯著延長存活時間。

而從圖2c、2d可以看出，傳統紫杉醇製劑15mg/kg（最大耐受劑量）和白蛋白結合型紫杉醇15mg/kg（由於20mg/kg的劑量與顯著治療相關死亡風險增加相關，該研究劑量限制在15mg/kg）的抗腫瘤活性相似，且兩者對存活時間的改善有限。

而且，儘管VTX的給藥劑量比平時高得多，但安全性卻比其他製劑高17倍，潛在的副作用更少。

「常用的小分子藥物會進入腫瘤和其他細胞。它們對腫瘤有毒，但也對人類有毒。因此，一般來說，這些藥物都有可怕的副作用，」Gianneschi教授指出。

「我們的目標是增加進入腫瘤的藥物劑量，而不是讓藥物進入其他細胞和組織。這使得我們能夠給予更高的劑量而沒有副作用，從而更快地殺死腫瘤。」他解釋說。

如圖3所示，相比傳統紫杉醇製劑和白蛋白紫杉醇，VTX給葯後腫瘤內（圖3a）的紫杉醇濃度更高，而肝臟（圖3b）中的紫杉醇劑量較低。

圖3 不同組（每組3例）的紫杉醇生物分布

這項新研究為向癌症患者腫瘤提供更有效、更安全的抗癌藥物提供了希望。

參考資料

[1]https://www.medicalnewstoday.com/articles/325814.php

[2]Callmann CE, LeGuyader CLM, Burton ST, et al. Antitumor Activity of 1,18-Octadecanedioic Acid-Paclitaxel Complexed with Human Serum Albumin. J Am Chem Soc. 2019 Jul 18. doi: 10.1021/jacs.9b04272.

本文首發：醫學界腫瘤頻道

本文作者：Sharon

責任編輯：Sharon

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