堅守與協作：交大肖世富教授、禮來負責人Ferrell女士談阿爾茨海默病臨床研究在中國

報導 | 狄德羅

今天（9月21日）是世界阿爾茨海默病日。隨著人類壽命的延長和老齡化進程的加速，阿爾茨海默病（Alzheimer"s Disease, AD）成為全球最為重要的公共衛生問題之一。據統計，全球每3秒就新增一例AD病患【1】，阿爾茨海默病不僅嚴重威脅老年人的生命健康，降低他們的生活品質，也為家庭帶來了患者照護和情感的重負，更為社會增加了沉重的經濟負擔。

中國是全球阿爾茨海默病患者人數最多，也是增速最快的國家之一。至2010年，中國65歲以上老年人的阿爾茨海默病患病率為4.8%【2】。而且，世界範圍內不同國家的流行病學研究都證實阿爾茨海默病的發病率和患病率隨著年齡增長而升高。薈萃研究的結果顯示，在60歲以後，阿爾茨海默病的發病率每10年會增高一倍【3】。因此儘快提高該病症的臨床試驗水準、加速新葯研發，對於提升中國老年人的健康福祉有著重要意義。

九月也是世界阿爾茨海默病月。月初（9月1日），阿爾茨海默病臨床研究領域中的頂級學術峰會首次來到亞洲、聚焦中國，在上海召開了第一屆阿爾茨海默病臨床試驗會議亞洲-中國大會（1st CTAD ASIA, Clinical Trials on Alzheimer』s Disease）。1st CTAD ASIA召集了全球AD研發領域的專家，將臨床研究的新成果、新理念和新療法帶至中國，為亞洲和中國的臨床研究專家們搭建起同步全球的學習交流平台。

期間，上海交通大學阿爾茨海默氏病診治中心主任、交大醫學院附屬精神衛生中心老年病診治中心主任肖世富教授和禮來製藥全球阿爾茨海默氏病團隊副總裁Phyllis Ferrell女士舉辦了媒體圓桌會。會上，肖教授介紹了中國AD的臨床診斷與治療狀況，Ferrell女士介紹了西方醫療系統對AD的支持。BioArt受邀與其他媒體參加了圓桌會並採訪了兩位專家。

禮來是AD研發領域的重要長官者之一。自1988年至今，禮來製藥致力於阿爾茨海默症新葯的研發已有三十年的歷史，擁有世界上最優秀的科學家團隊，並已投入近40億美元。禮來在研AD新葯的產品數量已經達到了8個，其中7個是治療性藥物，1個為診斷示蹤劑。

在臨床診斷方面，禮來製藥研發的β-澱粉樣蛋白顯像造影劑——Florbetapir對於確立阿爾茨海默症診斷的生物標誌物、提升阿爾茨海默症診斷精確性和實現早期患者預防都具有重大意義。

禮來製藥在新葯研發方面的多次努力推動業界達成兩大重要共識，為新葯研發奠定重要基礎。1）Aβ是確立阿爾茨海默症病理診斷的重要標誌物；最新公布的《2018 中國癡呆與認知障礙診治指南》中，將Aβ定義為必要的阿爾茨海默症診斷標誌物。2）阿爾茨海默症的發生是一個連續的病理過程，這一進程在臨床診斷為癡呆的多年前就已經開始；阿爾茨海默症研究的重點應該轉移到阿爾茨海默症臨床前階段。

A story of resilience, collaboration, learning, and informed hope.

抗擊阿爾茨海默病是一個關於堅忍、協作、學習與心懷希望的故事。

by Phyllis Ferrell
Vice President Lilly Alzheimer"s Disease Platform Team

阿爾茨海默病是慢性疾病

阿爾茨海默病的發現歷程並不長，僅有112年時間。1906年德國精神科醫生阿爾茨海默發現了第一個病人，2012年第一次做基因檢測發現家族性阿爾茨海默病。AD有20年左右的無徵兆期；隨後是10年左右的輕度認知損害期，患者認知能力下降，生活不受影響，但工作學習能力下降；之後進入癡呆期。

「一高三低」：患病率高（65歲以上AD患病率為4.8%）、就診率低（輕、中、重度癡呆的就診?比例例為14.4％、25.6％和33.6％（1998-1999））、診斷準確率低（診斷符合率26.9%）、治療率低（服藥者21.3%）。【4-5】

中國AD患者確診時，有67%病情已經達到中重度，錯過了最佳治療階段。從出癥狀至首次確診時間，平均需要1年（3～21個月）以上。【6】

AD診斷的關鍵是用精準診斷的措施。目前有三類診斷方法：

① 磁共振及其他排除性的常規檢查。包括認知、評估、神經心理測驗、病史、體檢，做各種各樣排除性的檢查，排除甲狀腺功能失調或者其它腦血管疾病引起的癡呆。這類方式的診斷準確性較差。因為現在人的壽命越來越長，合併的病變越多越複雜。

②生物標誌物診斷，也就是示蹤劑診斷。這類方法相當於做一個神經影像，準確率很高，是大家易於接受的，在歐美已經商業化。但是，在中國還沒有獲得監管機構的批準，只能用於臨床研究。

③ 腦脊液檢查。準確率可達90%，但民眾接受度很低，需要多宣傳，消除老年人的恐懼心理。腦脊液抽取和抽血類似，雖然有創，但相當安全。

AD的診斷標準發展迅速

全球主要研發方向是阻止病程發展。對症治療可以改善睡眠、妄想等癥狀，但並沒有更好的藥物。目前已經上市的藥物是抗Aβ類的小分子藥物。而抑製Tau蛋白的免疫研究大多失敗了。由於AD沒有適應症，全世界的臨床醫生和科學家都在積極探討AD的新療法。目前主要的磁場刺激、電刺激（相當於帕金森病的起搏器之類）、直流電刺激，還有包括超聲波刺激、光照治療在內的物理治療；但是還沒有一個受到監管機構承認或者申請成功的。

我國的AD治療主要是對症治療。一類藥物是膽鹼製酶抑製劑（下圖），其中石杉鹼甲是中國的原創藥物。另外針對中晚期病人的精神行為癥狀，可以採用抗抑鬱葯、增進睡眠葯、抗精神病葯來消除幻覺妄想等等，能夠幫助患者的家庭減輕照護負擔。

今年七月，中央電視台播出了由肖世富教授牽頭研製的原創藥物GV-971完成了III期臨床，是中國關於阿爾茨海默病治療邁出的關鍵一步。GV-971的使用對象是輕度和中度AD患者，其主要療效指標達到了預期目的。目前仍有待後期的審批和申報。

肖教授稱，比較有希望的療法仍然是改變病程進展。雖然現在關於AD的發病機制還有爭議，但病人的大腦內確實出現了兩個蛋白質（β澱粉樣蛋白和Tau蛋白）的變化。關於病理的研究每天都有新的進展、新的發現，針對兩個病理變化機制的新葯研發是最可靠的。

據Ferrell女士介紹，目前為止，阿爾茨海默病的科學研究進步非常快，但是醫療體系的發展卻相對滯後。在下圖中，黃色曲線是人們正常衰老的狀況，藍色曲線和紅色曲線是阿爾茨海默病患者的衰老曲線。如果一個患者能夠鼓起勇氣對醫生說「我現在記憶力正在減退」，那麼醫生經常給他們的答覆是「我們再等等看看會發生什麼」。當藍色曲線走到終端，醫生才會確診病人已經患有阿爾茨海默病。目前需要努力實現的目標是讓等待期盡量縮短。

阿爾茨海默病的診療三階段【7】

在目前沒有更好療法的情況下，應提倡早期診斷、早期識別、早期預防。做好危險因素預防，控制高血壓、糖尿病，停止吸煙，抗抑鬱，增加社交活動，加強教育認知。

近年，歐美的試驗流行病學研究發現，阿爾茨海默病的患病率，包括所有癡呆的患病率，都是下降的。因為老年人口增加的原因，總的患病人數增加了，但是患病率是在下降的。重要的原因是大衛生（預防一些常見的老年慢性病）做得比較好，例如控制糖尿病、冠心病、高血脂等等，以及養生和體育活動等非藥物的乾預。因此，AD的患病幾率有所下降，雖然並不是很明顯。肖教授稱，通過詳細認真的科學分析文獻，發現積極預防可以減少35%的患病概率。

早期診斷有什麼意義？Ferrell女士給出了一張數據模擬圖（下圖），數據顯示，如果能夠早期介入，恰當用藥，至2050年全美AD患者預計可以減少400萬人【8】。

早期用藥可以有效減少AD的患病總人數：如果能夠恰當用藥，全美AD患者預計可以減少400萬人。

① 迫切需要提高人們對阿爾茨海默病的認識，消除病人的病恥感。肖教授稱，中國人對精神類疾病有非常不好的印象，病恥感比較明顯。他呼籲大家統一病名的叫法，儘可能用學術一點的名字，擯棄「老年性癡呆」、「癡呆症」這樣的叫法，可以用比較正式的「認知障礙」，但最好能用「阿爾茨海默病」，而盡量不要講「阿爾茨海默症」，老百姓聽到後，就明白「有病就要治療了」，這樣便於床工作的展開。

② 將AD評估納入常規體檢。目前我國有一套簡單的心理評估，評估認知變化，就像常規的心肝腎功能檢查一樣簡單明了，且費用便宜。評估只需要花10到30分鐘，更細一點需要一小時。同時，肖教授也呼籲更多人參加AD研究，提供免費檢測。

③ 正確宣傳臨床研究，提升醫療環境。肖教授稱，近十年來，整個醫藥行業常常將臨床研究與動物實驗作比較，此類宣傳令人們不願意參加臨床試驗。與此同時，臨床研究隊伍不充分，水準也有待提高。另外，臨床研究需要設定安慰劑、對照組，這些概念民眾也不太能接受，在當前的醫療環境下，老百姓傾向於把臨床研究當做騙局，這些都需要媒體協助宣傳，改變民眾觀念。

肖世富教授也是上海東方腦醫學基金會的理事長

上海東方腦醫學基金會是一個慈善基金會，通過慈善捐助研究AD的發病機制以及病患衰老過程。考慮到現有的AD檢測都十分昂貴，普通百姓無法承擔，基金會希望用社區普通老百姓能夠接受的、易於獲得的血液、尿液等，研發一些無創、微創的檢測方法，進而為藥物研發提供資料。

針對此項目標，基金會開展了「上海腦健康隊列研究」，在社區招募老年志願者。每兩年隨訪一次，做詳細的神經心理評估、健康調查，建立資料庫和樣本庫，多學科研究。現在有第三方介入，已建立了很正規的樣本庫。

基金會詳細資訊及善款捐贈、加入志願者等事宜請查看基金會網站 http://www.shbhf.org

參考文獻

1.Alzheimer"s Disease International World Report 2015; Forbes.com,August 11, 2015;

2. Zhang ZX, et al. Arch Neurol.2005.62:447-53．

3. Pdnce M，Bryce R，Albanese E，et a1．Theglobal prevalenee of dementia：a systematic review and metaanalysis[J]． Alzheimers Dement，2013，9(1)：63-75．e2．DOI：lO．1016／i．ialz．2012．11．007．

4. Zhang ZX, et al. Arch Neurol.2005.62:447-53．

5. 張振馨等中國醫學科學院學報，2004.26:116-21．

6. 彭丹丹濤. 中華?老老年年醫學雜誌2010;29(8):691-3

7. Salloway S, Sperling R, et al. Two phase 3 trials of bapineuzumab in mild-to-moderate Alzheimer"s disease. N Engl J Med. 2014 Jan 23;370(4):322-33

8. Alzheimer』s Association Trajectory to 2025, 2015

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