【專家論壇】慢性乙型肝炎病毒攜帶孕婦妊娠及產後肝功能異常及其管理

我國大多慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染始於幼齡期，其中，母嬰傳播是我國HBV感染的主要傳播途徑，約佔全部感染的40%。慢性HBV感染的育齡期女性是HBV母嬰傳播的重要傳染源。採用乙型肝炎疫苗聯合乙型肝炎免疫球蛋白進行常規阻斷，總體有效率可達90%～95%，但該方案在HBeAg陽性、高病毒載量的孕婦中，仍有8%～15%的阻斷失敗率。近期國內外乙型肝炎防治指南均提出對高HBV載量的慢性HBV攜帶孕婦可於孕中晚期予核苷(酸)類似物[nucleos(t)ide analogues，NAs]抑製HBV複製以提高母嬰阻斷成功率。育齡期慢性HBV攜帶孕婦一般相對年輕；大部分處在免疫耐受期，病毒載量高，丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）正常，肝組織學無明顯異常或輕度炎症。按照現有慢性乙型肝炎防治指南，她們不是抗病毒治療的適宜人群。妊娠期NAs乾預的目的是為了降低母嬰阻斷失敗率，使得新生兒受益，並非針對孕婦本人。隨著臨床上應用NAs乾預的孕婦人數增多，常可看到這些慢性HBV攜帶孕婦在妊娠期或產後出現肝功能異常，而相應的指南對其處理意見尚未規範統一，造成臨床管理無序。本文就近期文獻報導綜述如下。

一、慢性HBV攜帶孕婦妊娠期肝功能異常及治療對策

2008年新加坡學者報導在35例未經NAs乾預的慢性HBV感染（包括HBeAg陽性及HBeAg陰性者）孕婦中，妊娠期肝功能異常（ALT > 40 U/L）者佔25.7%（9例）。2017年國內和沁園等也報導，120例未經NAs乾預的慢性HBV感染者，妊娠期肝功能異常（ALT > 40 U/L）率達30%。近期陸續有學者報導孕期採用NAs乾預的孕婦，妊娠期也可出現肝功能異常。2017年國內Liu等報導妊娠24～28周採用替比夫定（telbivudine，LdT）乾預的241例慢性HBV攜帶孕婦，在孕期ALT > 40 U/L者達33.6%（81例）。北京佑安醫院近期的研究提示：320例孕期採用NAs的慢性HBV攜帶孕婦，妊娠期肝功能異常（ALT > 40 U/L ）率為13.4%（43例），肝炎發作[ALT≥2倍正常值上限（upper limit of normal，ULN）]者佔多數，其中，ALT在（2～10）×ULN者佔11.3%（36例），ALT≥10×ULN者佔1.3%（4例）。孕早中期尚未NAs乾預時，肝功能異常率為4.7%（15例）；孕晚期NAs已乾預但尚未分娩期間肝功能異常率為8.8%（28例）。儘管以上各研究的人群有差異（慢性HBV攜帶或慢性HBV感染，採用或不採用NAs乾預），但均提示妊娠期可出現肝功能異常，肝功能異常率可達13%～34%。且這些研究多排除了脂肪肝、藥物性肝炎、妊娠期肝內膽汁淤積症等其他肝損傷原因。

對於慢性HBV攜帶孕婦妊娠期間肝功能異常的處理，國內外乙型肝炎防治指南尚不一致。我國慢性乙型肝炎防治指南建議,"妊娠期間乙型肝炎發作患者，ALT輕度升高可密切觀察，肝臟病變較重者，在與患者充分溝通並權衡利弊後，可以使用替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）或LdT抗病毒治療"。2016年亞太地區乙型肝炎指南[10]指出"妊娠期需要抗病毒治療者，推薦TDF（妊娠期前3個月可使用）"。2017年歐洲地區乙型肝炎指南提出"對於慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB)和進展期肝纖維化或肝硬化的患者推薦TDF治療"。以上推薦意見對於ALT輕度升高和肝臟病變較重、具體抗病毒治療的指征尚無明確的定義。2016年美國乙型肝炎指南建議"對於免疫活動性乙型肝炎的孕婦，應根據非孕婦的建議進行治療"。但顯然妊娠期間選擇干擾素治療是不合適的，目前可以選用的藥物以NAs為主,常用TDF和LdT。此外還要考慮到以下因素：（1）妊娠期間肝臟負擔加重，故抗病毒治療的指征應適當放寬，及時抗病毒治療可控制肝臟炎症，避免出現肝功能失代償，還可降低新生兒感染HBV風險。（2）妊娠周數：一般認為妊娠12周內是藥物較易致畸的時期，故不建議用藥。因此，妊娠期抗病毒治療與否應依據ALT水準及妊娠周數而定，具體建議如下：（1）妊娠12周以上，如ALT≥2×ULN（排除其他肝損傷原因），建議抗病毒治療；（2）妊娠12周以上，ALT在（1～2）×ULN，不能排除其他肝損傷原因，也不建議抗病毒治療；（3）妊娠不足12周，ALT異常，密切觀察，暫不建議抗病毒治療，也不建議使用保肝藥物。除非病情加重，如ALT≥5×ULN或ALT≥3×ULN且伴有總膽紅素（total bilirubin，TBil）≥2×ULN。

二、慢性HBV攜帶孕婦產後肝功能異常情況及治療對策

對於未經NAs乾預的慢性HBV感染孕婦，早期有報導35例慢性HBV感染者，產後半年內50%發生ALT升高，其中HBeAg自發消失率達到14.3%。也有報導產後6個月內，慢性HBV感染孕婦中ALT > 3×ULN者佔45%（17/38）。近期，澳大利亞Giles等報導108例（82%為亞裔）慢性HBV感染孕婦產後1年內有25%（27例）肝炎發作（ALT>2×ULN）。2016年國內莊虔瑩等報導359例未乾預的慢性HBV攜帶者，產後24周內ALT≥2×ULN者比例為40.9%（147例）。北京佑安醫院近期研究顯示31例慢性HBV攜帶者，產後肝功能異常率為51.6%（16例），其中38.7%（12例）出現肝炎發作。以上研究表明，非NAs乾預的慢性HBV攜帶孕婦在產後肝功能異常率明顯高於妊娠期，而且以肝炎發作為主。

隨著孕晚期NAs乾預孕婦的增多，近期在該類人群中也同樣觀察到產後ALT升高的現象。2014年澳大利亞Nguyen等報導妊娠應用NAs乾預者87例（90%為亞裔），分別在產後2周（44例）及12周（43例）停葯，隨訪52周，觀察到肝炎發作（ALT>95 U/L)比例分別為50%（22例）和40%（17例）。2016年北京地壇醫院報導267例採用LdT乾預的孕婦，隨訪至產後24周，ALT≥2×ULN者比例為29.4%（78例）。2017年西安交通大學附屬第一醫院報導，241例採用LdT乾預慢性HBV攜帶者，產後3個月未停葯時，ALT > 40 U/L者佔34.4% （83例）；停葯後，11.9%（17/143）ALT升高（61～234 U/L）。北京佑安醫院前瞻性隊列研究顯示：320例NAs乾預者，產後未停葯時肝功能異常率為36.9%（118例）；停葯後肝功能異常率為14.4%（46例）,產後1年肝功能異常率為51.3%（164例），其中肝炎發作比例達39.4%（126例），ALT≥10×ULN者佔2.5%（8例）。

以上研究均提示慢性HBV攜帶孕婦產後人群不一定仍然處於免疫耐受期，無論是否應用NAs乾預均可出現一定比例肝炎發作，甚至有ALT≥10×ULN者，需要排查析因，並非均能安全停葯。隨著NAs乾預的孕婦增多，確實使新生兒受益良多，但該策略僅關注了子代的健康，孕婦產後相關問題尚未涉及，導致該類人群管理混亂。產後肝炎發作者是否需要抗病毒治療？採用何種方法？上述問題目前缺乏系統的臨床研究。從理論上說干擾素及NAs均可作為抗病毒治療藥物的選擇，療效如何？報導甚少。2015年北京佑安醫院對應用NAs乾預的慢性HBV攜帶孕婦，在產後6周未停葯狀態下，對30例符合ALT≥2×ULN同時HBV DNA較基線下降≥2 lg IU/ml或/和HBeAg下降≥20%者進行治療,採用干擾素為基礎的聯合治療取得較好效果：病毒學應答率93.3%、HBeAg清除率56.7%，HBsAg的清除率26.7%。在產後6周沒有停用NAs時，病毒量較低，通常不會伴有ALT的升高。相反地，如在病毒量下降時，ALT反而升高，更可能反應機體免疫功能增強，進入了免疫清除期。該研究提示：如能甄別出符合治療指征的人群、抓住合適的時機並選擇合適的治療方案，即便是慢性HBV攜帶的產後人群，也可獲得較好的療效。

三、慢性HBV攜帶孕婦產後肝功能異常可能機制

目前關於慢性HBV攜帶者產後肝功能異常機制尚不清楚。一般認為妊娠期間母體更偏向於免疫耐受狀態，避免排斥、流產，進而有利於子代生長髮育。例如：Aluvihare等報導在正常人群中妊娠期間調節性T淋巴細胞數量增加及呈現出以Th2應答為主的免疫耐受現象，這對維持正常妊娠具有重要作用。而產後免疫耐受狀態相對解除，細胞免疫功能相對增強。例如：Hidaka等報導妊娠晚期母體內自然殺傷細胞（natural killer cell，NK)活性降低，而產後NK細胞活性增加。以上研究均是針對正常人群，而非慢性HBV攜帶孕婦，且無NAs乾預。因此，推測產後免疫系統的重新激活可能是導致慢性HBV攜帶孕婦產後ALT升高的原因。然而，還需要更多的研究來證實。

綜上所述，慢性HBV攜帶孕婦是我國特殊人群，現有研究提示在妊娠期及產後，無論是否採用NAs乾預均有一定比例的肝炎發作、甚至重症化，產後並非均能安全停葯，需要密切隨訪。在妊娠期肝炎發作，根據妊娠周數及ALT升高程度，採用NAs為主的治療。產後肝炎發作者可採用NAs或干擾素治療，建議採用NAs和干擾素聯合治療可達到更高的治療目標。