（1月13日，在法國聖艾蒂安，醫護人員為民眾進行新冠病毒測試。法國當日公布的數據顯示，該國境內已經發現約47例變異病毒感染病例。圖/人民視覺）
人類如何應對新冠病毒變異？
本刊記者/霍思伊
發於2021.1.25總第982期《中國新聞周刊》
時間進入2021年1月，世界仿佛又回到了2020年年初的樣子。世衛組織的最新數據顯示，有超過2.3億歐洲人正生活在全國封禁中。各國的疫情數字不斷刷新最高紀錄。截至1月19日，據美國約翰·霍普金斯大學數據，全球已累計確診新冠9567.6萬人，死亡人數達204.4萬人。美國的確診和死亡人數仍是全球最高，累計確診約2408萬人，死亡39.9萬人，已經超過了美國在“二戰”中的戰死總人數。英國自2020年12月初開始，疫情曲線經歷了大流行以來最急劇的攀升，每日新增確診病例在一周內幾乎翻了兩番。截至1月19日，英國累計確診344.3萬人，死亡達8.9萬人。
這些數字背後的推手，是一種“傳染性增強了40％~70％”的新冠變異病毒，於2020年12月14日被英國發現。新冠病毒和所有其他病毒一樣，自誕生以來一直在不斷變異，這是病毒演化的正常規律，但只有少數變異會較明顯地改變病毒的傳播模式。
在2020年的最後一天，世界衛生組織通報了已發現的新冠病毒的四種主要變體。第一種是D614G突變，在2020年1月底至2月初被發現，並逐漸成為全球主要傳播的新冠流行株。第二種是在丹麥發現的一種與水貂相關的變異株，但沒有廣泛傳播。另外兩種則是2020年12月分別在英國和南非發現的變異病毒。除丹麥變體外，其他三種變體都有更強的傳播力。
對世界影響最大的是英國變體，截至2021年1月8日，全球已有45個國家和地區發現了這種變異病毒的流行。儘管疫苗已經開始在多國接種，但變異病毒的出現，令疫苗的效力與接種策略又面臨變數。專家普遍認為，人類世界現在正進入一個不可預測的發展階段。
“前所未有”的變異
英國發現的病毒變體被命名為B.1.1.7。英國首相鮑裡斯·約翰遜在2020年12月19日發表全國講話時說：“儘管存在相當大的不確定性，但變異毒株的傳播率可能比原來的毒株高70％。”
從科學角度說，這個表述是不嚴謹的，因為70％這個數字只是基於數學模型估計，還沒有得到實驗室的證實。對約翰遜而言，拋出一個引人注目的數字，既可以讓英國民眾更加警惕，也為之後封鎖措施的升級做鋪墊，在政治上的意義更大。
那麽，究竟英國變體的傳染性有多強？如何才能有得出更準確的數字？世衛組織給出了一個更寬泛的估算：估計B.1.1.7的傳染性增加了40％~70％，傳播指數將達到1.5~1.7之間，比原來的新冠病毒1.1的傳播指數高了0.4~0.6。這些估算的最直接依據來自英國短期內確診新冠人數的激增。
（為應對日益嚴峻的新冠疫情，英國英格蘭和蘇格蘭地區1月4日宣布從當晚開始實施“禁足”措施。這是自疫情暴發以來英格蘭地區第三次大範圍“禁足”。圖/人民視覺）
在排除了管控措施放鬆等干擾因素後，倫敦衛生與熱帶醫學院的數學模型助理教授尼古拉斯·戴維斯則指出：B.1.1.7的傳染性增加了56％。一些專家認為這個數字更接近真實情況，但更嚴謹的結論還需結合實驗室的分子生物學觀測。
德國華裔病毒學家、埃森大學醫學院病毒研究所教授陸蒙吉對《中國新聞周刊》指出，從病毒學的角度來講，影響其傳播力的最重要一點就是病毒跟受體的結合，如果在實驗室中觀察到，變體病毒可以更好地入侵培養細胞，就證明它的感染力更強。
英國愛丁堡大學教授安德魯·蘭巴特對變體B.1.1.7基因序列的分析表明，由於這種突變株上發生了三個重要的特殊突變，使它和受體細胞的結合能力增強。
他在論文《對英國新冠病毒變體上刺突蛋白突變的初步基因特徵分析》中指出，B.1.1.7變體有23個突變。其中，最重要的突變是在刺突蛋白受體結合域（RBD）中的N501Y突變。
新冠病毒通過自己的刺突蛋白，與人體細胞表面的血管緊張素轉化酶2（ACE2）相結合來入侵人體。但刺突蛋白上又分為不同區域，其中能與ACE2相結合的部位，叫做受體結合結域（RBD），上面又有很多不同的點位。實驗數據表明，突變N501Y可以增加其與ACE2的結合力，也就是可以讓新冠病毒和人體細胞更好地結合，從而增強了它的感染力。
另外一個點位的P681H突變同樣增加與ACE2受體的結合力。第三個關鍵突變是第69和70位點上的基因片段缺失，體外研究表明，這一突變可能有利於病毒逃逸宿主的免疫反應。
在全球的新冠病毒基因數據庫中，記錄了自大流行以來，新冠病毒基因序列的演變譜系。但英國發現的變異非常特殊，在23個突變點位中，有14個都是此前沒有記錄過的突變，蘭巴特在論文中寫道：“這是前所未有的。”
他指出，大多數新冠病毒的變體只有幾個變異點，而且，這種突變是以相對固定的速率進行。研究表明，新冠病毒的演化規律是以每月1~2個突變的速率不斷累積，這個突變速度是流感病毒的二分之一，HIV的四分之一，換句話說，新冠的突變速度與其“同行”相比，並不算快。
除了病毒和受體的結合能力以外，陸蒙吉還指出，要想進一步考察變體病毒感染力的增強情況，還要看它入侵後在人體內的存活情況，在鼻子、咽喉和肺部的病毒載量是否會增加，因為病毒載量增加了，傳播力也就增強了。這些都需要更多臨床數據支撐，所以後續要通過持續檢測來得出更準確的結論。
雖然英國變異病毒的傳播性與以往比增強了很多，但幸運的是，英國政府和世衛組織均表示，無論從患者的症狀、住院率還是死亡率看，目前還沒有證據顯示這種變體的致病性有明顯變化。
疫苗還有效嗎？
在全球剛進入疫苗時代的第一個月，就傳來病毒變異的壞消息。一個自然產生的問題便是：病毒變異後，疫苗還有沒有用？
目前，全球共有五款疫苗被正式審批授權，輝瑞/BioNTech和Moderna的兩款mRNA疫苗、牛津/阿斯利康的腺病毒疫苗和中國國藥的滅活疫苗，以及1月17日被巴西緊急授權通過的中國科興的滅活疫苗。
1月7日，輝瑞發布的一份研究報告顯示，他們測試了輝瑞疫苗對英國和南非變異病毒的有效性，結果顯示疫苗並沒有失效。實驗的具體做法是，用已經接種了輝瑞疫苗的20個人的血清抗體去中和變異病毒。由於在英國和南非的變異株中發現了一種共同的突變，即N501Y突變，因此研究人員模擬出一種擁有這個突變的病毒，觀察血清抗體是否能對它發生作用。但這種做法有一定的局限性，因為N501Y突變只是英國病毒變體23個突變中的一個，雖然它在改變病毒的特徵上是最關鍵的。因此，研究人員正在計劃繼續測試英國和南非變體上的其他突變，以獲得更多數據。
與輝瑞合作進行這項研究的是美國得克薩斯大學醫學部教授史佩勇。他對《中國新聞周刊》解釋說，疫苗對病毒的變異有比較大的余地，因為疫苗發揮作用的原理是通過激發人體全身的免疫反應，這個過程中人體會產生許多不同類型的中和抗體，刺突蛋白上單一位點的變異只是破壞了對應區域的單一抗體，但還有許多針對其他區域的抗體，它們仍然能夠發揮作用。
國藥集團中國生物技術股份有限公司董事長楊曉明則在近日接受媒體採訪時表示，針對國藥集團中國生物研發的滅活疫苗的抗病毒能力，國藥已經對全球不同來源的新冠毒株做了交叉中和保護試驗。從得到的數據看，是廣譜保護的，對來自全球不同地區的毒株都有很好的交叉中和。而針對在英國發現的變異株的測試，目前也在進行相關測試，“初步結果還不錯”。
在史佩勇看來，受病毒變異影響最大的是治療性單克隆抗體藥物，因為單克隆抗體只針對病毒刺突蛋白上的一個目標抗原表位產生抗體，所以非常脆弱，只要在這個區域有一個變異，就會削弱抗體的中和效果。在此之前，單克隆抗體藥物被寄予厚望，美國《科學》雜誌網站曾刊文指出，單克隆抗體可能比瑞德西韋、地塞米松等有助治療新冠的藥物更有效。川普感染新冠後接受的就是兩種單克隆抗體的組合療法。
疫苗是通過激活人體的免疫反應，也就是細胞免疫和體液免疫來發揮作用。曾在美國FDA就職的疫苗主審官員余力博士解釋說，體液免疫是一種抗體介導的免疫，抗體可以直接中和病毒本身，所以在評估疫苗的有效時經常使用的一個指標是“中和抗體滴度”。理論上，疫苗激發人體產生的中和抗體滴度越高，有效性就越強。但體液免疫的主要目的是阻斷病毒進入細胞，而人體的免疫反應主要依靠T細胞免疫來實現對病毒的清除，而且細胞免疫還有記憶免疫反應，可以阻止人體二次感染。
因此，陸蒙吉指出，評估一款疫苗抵抗變異病毒的能力，主要看它可以誘導出人體免疫反應的多樣性，最關鍵的，是誘導人體產生T細胞免疫反應的能力。他進而指出，mRNA疫苗和腺病毒載體疫苗都可以誘導出體液免疫和細胞免疫，而滅活疫苗只能誘導出體液免疫，也就是產生中和抗體。蛋白重組疫苗抗病毒變異的能力和滅活疫苗差不多。
陸蒙吉還表示，新冠病毒的突變不是沒有限度的，在很多關鍵的位點是沒有辦法突變的。因為當突變到一定程度，為逃逸人體的抗體反應，病毒表面識別受體細胞的能力就會被極大地削弱，也就是和宿主細胞的結合力下降，致病性也會下降，當下降到一定程度，它可能就成為人體的一部分，也就因此“消失”了。
陸蒙吉說，長期來看，病毒在不同群體間可能通過“緩慢的逃逸”而留下某種免疫印跡，也就是說，病毒會有針對性地在一個特定群體間進行一種特定方向性的進化。比如在亞洲人和歐洲人之間，病毒的演化會形成不同的突變譜系。但這個過程很緩慢，一般是幾年或在十年以內。從短期來看，新冠病毒的突變更多還是朝著增強傳播力的方向進化，而非逃逸人體的抗體反應。
雖然短期內人類不用擔心疫苗失效，但英國變體在全球加速流行的趨勢仍引發了專家們的擔憂。“單一的突變，可能不會破壞疫苗的效力，但一旦有很多突變，就是另一回事了。”史佩勇這樣說道。
他指出，當病毒的突變積累到一定程度，會存在讓疫苗失效的可能性。但究竟是“何種程度”很難預測，所以必須要對感染人群中流行的毒株進行持續的、密切的基因測序，這不僅需要高通量基因測序設備、受過專業培訓的人員和重組的資金，還需要建立一整套可以及時響應的監測體系和上下打通的數據庫。
這次在英國發現變異毒株，並不意味著它的源頭就在英國，主要是因為英國擁有全球最強大的病毒變異監測系統，遠超其他國家，因此可以更及時地識別出變異病毒。為提高病毒測序效率，英國專門成立了Covid-19基因組學聯盟（COG-UK），英國政府為其投入了2000萬英鎊，匯集了該國四大公共衛生機構、多個地區性大學分子生物學中心和大型的測序中心。
根據全球新冠基因序列共享數據庫GISAID和GenBank，截至2021年1月14日，英國一共測序了超過15萬個病毒樣本，幾乎是全球所有國家測序的一半。美國共測序72427個，在總量上處於全球第二。
但光看測序量並不能說明問題，還要看各國的測序量與其檢測陽性的樣本總量之比。比如，根據中科院北京基因組研究所的統計，截至2021年1月13日，中國共測序2071個。考慮到中國自武漢疫情之後的病例總數就很少了，這一數字也算合理。
重新設計疫苗需要多久？
面對不斷變異的病毒，如果疫苗在未來真的失效，人類又應該如何應對？
輝瑞和Moderna兩家公司近期都表示，即使現有的疫苗失效，針對新的病毒毒株，重新研發一款疫苗“也最多不超過6周”。與傳統疫苗相比，這個速度“非常快”，在史佩勇看來，這正是mRNA疫苗的技術優勢。
mRNA疫苗是將病毒的mRNA基因片段直接注入人體，這些基因會在人體細胞內合成新冠病毒的抗原，從而激活機體的免疫反應。因此，如果病毒發生變異，只要更換一個新的mRNA片段，其他工藝和流程都不用變，就可以迅速製作出一款針對變異病毒的全新疫苗。倫敦衛生與熱帶醫學學院疫苗中心主任比特·坎普曼形容這個過程是“即插即用”。
陸蒙吉進一步解釋，這種體外培養使mRNA可以在無細胞環境中大量生成，從而實現快速開發、簡化生成流程。但其他幾種疫苗技術路線，大多繞不開細胞培養這個環節，要在細胞內培養病毒，經歷擴增、抗原提取和純化等過程，這就拉長了疫苗研發周期。以滅活疫苗為例，疫苗從細胞培養到試驗樣品檢定合格，整個過程快的話要三個月，慢的話也要4~5個月，而且還有很多不確定性。
陸蒙吉還表示，滅活疫苗在培養病毒前還有個前提，首先要在從不同病人中篩選出生長能力比較強的毒株，再去擴增，如果面對新的變異病毒，再去重新篩選，這個過程有很大的不確定性，如果篩選不出好的毒株，可能對產量有很大影響，也會抬升成本。
另一種主要的疫苗技術路線是腺病毒載體疫苗。余力指出，雖然腺病毒也要培養，但最重要的環節是腺病毒內的基因改造技術，目前已經很成熟。如果研發新疫苗，只需要改造腺病毒內的基因片段，其他工藝都相同。而在原來的基礎上改造一個腺病毒的基因片段很快，一般只要一周左右。總體而言，它的速度要比滅活疫苗快一些，但慢於mRNA疫苗。
羅來納州立大學生物製造中心的疫苗生產專家詹妮弗·潘科博則指出，mRNA和腺病毒疫苗的生產系統都非常適合快速設計，看起來是面對新的大流行最有前途的兩款疫苗。
在陸蒙吉看來，如果未來出現變異毒株，不得不重新研發疫苗，不同技術路線疫苗的研發周期基本和這一輪接近。從目前已經上市的幾款疫苗的先後順序就可以發現，最快的是mRNA，緊隨其後的是腺病毒，其次是滅活疫苗。
（1月15日，在巴西亞馬孫州馬瑙斯，新冠確診患者的親屬們為患者購買氧氣。巴西衛生部15日宣布，亞馬孫州確診首例由當地發現的變異新冠病毒導致的二次感染病例。圖/路透）
面對變異病毒，各國“只有一條路”
2020年12月中旬以來，由於變異病毒在世界範圍內的廣泛傳播，各國紛紛升級了管控政策。英國在2021年1月5日再次啟動了全國性封鎖，本輪封鎖預計至少將持續到2月中旬。在通過大規模接種疫苗以扭轉局面之前，首相約翰遜反覆強調：“這是在全國範圍采取最後一次重大行動來控制病毒的傳播。”
這不是他第一次說“最後一次”。事實上，在不到一個月的時間裡，英國就采取了兩次全國性封鎖，上一次是從從2020年11月5日持續到12月2日。此後，曾短暫地恢復過分級防控體系。與德國類似，英國根據不同地區的疫情嚴重程度，設定了不同的封鎖等級，原本是三級製，等級越高，封鎖措施越嚴厲。但在2020年12月19日，為了應對新出現的變異病毒，約翰遜宣布引入更高的第四級，從20日起，倫敦、英格蘭東南部和東部地區從第三級升至第四級。實際上，在約翰遜宣布本輪全國性封鎖前，全英已經有四分之三以上的人口都處在第四級嚴格管控下。批評家指出，這種分級已經失去意義。
德國總理安格拉·默克爾在2021年1月5日宣布，封鎖將延長三個星期，直到1月31日，原本的舉措仍保持不變，所有不必要的商店和服務均關閉和停止、學校繼續停課，鼓勵在家辦公。同時，默克爾正在考慮未來可能采取更嚴厲的措施，比如全面的“宵禁”和限制公共交通上的乘客人數。
（1月17日，比利時西北部小鎮豪特許爾斯特一家養老院發現變異新冠病毒聚集性感染，超過100人確診。圖/人民視覺）
與歐美等國相比，日本對英國變異病毒的反應更加極端。從2021年1月14日零點開始，日本宣布“封國”，禁止所有外國人入境，封鎖令一直持續到2月7日。日本首相菅義偉在一周前剛剛宣布大東京地區進入緊急狀態，目前，日本已有11個地區進入緊急狀態。與英國類似，日本同樣采取分級防控策略，日本首都圈目前正處於最嚴重的“第四階段”，疫情暴發式擴大。
陸蒙吉指出，目前，各國能采取的所有管控措施基本都用了一遍，從措施本身來看，再往上調的空間不大。關鍵在於執行，比如減少私人聚會，如果能夠切實做到，將對阻斷傳播鏈起很大的作用，但在歐美，由於西方國家的價值和制度體系，真正去監管私人領域非常困難。
多位專家對《中國新聞周刊》表示，長期封鎖是不現實的，一方面對經濟的影響太大，另一方面隨著疫情的持續，公眾對此的心理承受能力也在不斷下降。因此，最好的策略就是先在1~2個月內短期封鎖，這期間要盡快擴大疫苗的覆蓋率，尤其是要盡可能給老年人等高危群體注射第一劑疫苗，減少高危人群的住院率和死亡率，然後就可以慢慢放鬆管控，重新開放社會。
“整個1~2月份是最關鍵的時期。我們要和病毒去搶時間。德國最快要等到2月中旬左右，如果能把老年人這個關鍵問題解決了，後面的管控就更從容一些，至少可以重新開放學校和商店。”陸蒙吉說。
陳錚鳴預測，在英國，最樂觀的估計是在2021年4月前，也就是復活節之前，英國的疫情可以被控制住。如果一切順利，3月下旬可能就會適當放鬆管控。
與歐洲普遍采取嚴厲的封鎖性措施不同，美國當選總統拜登團隊對“全國性的封鎖”不感興趣，他們的關注點，是如何盡快擴大對病毒基因測序工作，以及盡快分發並接種疫苗。
在陸蒙吉看來，疫情發展到這個階段，各國只能根據各自此前的經驗去選一個相對“代價更小”的防疫策略。這不僅是一個公共衛生與流行病學問題，也是一個社會學問題，必須要考慮整個社會的接受程度，人們有沒有信心執行下去，以及相關的管理技術和管理成本。因此，從這個角度來說，目前各國的“選擇”已經非常少，或者說“只有一條路”。
“就是沿著自己此前的道路繼續走下去，無法回頭。”陸蒙吉這樣說道。
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