JCI丨楊想平組發現腫瘤細胞代謝產物乳酸促腫瘤的新機制

責編丨迦漵

腫瘤目前被認為是異常發育的複雜類器官, 含有大量的異常血管結構, 同時由於腫瘤細胞快速生長並利用糖酵解提供能量, 消耗大量活性氧, 故形成一個低氧微環境。近年隨著腫瘤免疫治療特別是Car-T和免疫節點治療在臨床上的成功, 深入研究腫瘤微環境對免疫細胞功能調節的理解具有重要的臨床意義【1】。

腫瘤微環境中含有大量細胞外基質、血管結構以及腫瘤細胞、 基質細胞、成纖維細胞, 同時也包括大量浸潤的免疫細胞, 如CD8+T細胞、 B細胞和大量的巨噬細胞, 又稱為腫瘤相關巨噬細胞 （tumor associated macrophages, TAMs)【2】。巨噬細胞在不同微環境和疾病條件下分化成不同表型，獲得組織特異性功能，具有很強異質性【3】。目前一般認為, TAMs具有促腫瘤生長功能。但TAMs在腫瘤微環境中如何獲得特異性促腫瘤功能機制並不清楚。

11月15日, 華中科技大學同濟醫學院楊想平課題組在Journal of Clinical of Investigation 在線發表了題為Lactate inhibits ATP6V0d2 expression in tumor-associated macrophages to promote HIF-2α-mediated tumor progression的研究成果 ，發現了腫瘤細胞代謝產物乳酸在腫瘤相關巨噬細胞中促腫瘤的新機制。

囊泡水解酶（vacuolar ATPase ）是一個由14個亞部門組成的大分子複合物, 主要介導細胞器酸化【4】。該研究發現, 囊泡水解酶的ATP6V0d2亞基（vacuolar ATPase subunit）特異表達於巨噬細胞。 腫瘤條件性培養基能特異下調巨噬細胞溶酶體上的ATP6V0d2亞基表達, 而不影響其它亞基表達。 進一步研究發現，腫瘤微環境中腫瘤細胞糖酵解所產生的乳酸通過激活mTOR, 從而磷酸化轉錄因子TFEB並抑製其核轉位, 從而抑製TFEB靶基因Atp6v0d2表達。

在小鼠模型中, 皮下移植的腫瘤細胞在Atp6v0d2-/-小鼠中生長更快, 尾靜脈注射的LLC肺腺癌腫瘤細胞向肺轉移結節在Atp6v0d2-/-小鼠中明顯增多, 血管增多, VEGF增多和巨噬細胞向促腫瘤表型極化增強, 提示ATP6V0d2能抑製腫瘤生長與轉移（下圖）。

此前有報導，HIF-1α和HIF-2α為調控血管生成和巨噬細胞極化的重要轉錄因子【5, 6】 。研究人員進一步發現，ATP6V0d2能增強溶酶體介導的HIF-2α降解而不影響HIF-1α的穩定性, 敲除ATP6V0d2後, 在厭氧和常氧條件下, HIF-2α的穩定性明顯增強, 但HIF-1α的穩定性無明顯變化。

更為重要的是, 楊想平教授團隊和病理系王國平教授合作, 在臨床肺腺癌患者組織中發現, ATP6V0d2和HIF-2α的表達與患者存活時間分別呈正相關和負相關, 顯示腫瘤細胞能夠通過其代謝產物調控巨噬細胞ATP6V0d2表達, 從而抑製ATP6V0d2介導的HIF-2α溶酶體降解, 使腫瘤相關巨噬細胞TAMs在腫瘤微環境中編程重組為促進腫瘤生長的免疫細胞。

該研究不僅揭示了腫瘤微環境中腫瘤細胞與免疫細胞相互調節新機制, 還發現ATP6V0d2表達高低可以作為肺腺癌重要的預後標誌, 具有重要臨床意義。

據悉, 博士生劉娜, 博士後駱靜和同濟醫院病理科況東為該文共同第一作者, 楊想平教授為通訊作者, 王國平為共同通訊作者。病理系許三鵬和段亞琦博士為本文做出重要貢獻。

楊想平教授現為華中科技大學同濟醫學院免疫系教授, 該課題組項目受到多項國家自然科學基金面上項目資助, 973項目, 華中科技大學交叉培育項目和中組部人才計劃資助, 近期研究成果陸續發表在Oncogene, Frontiers in immunology, 和Journal of Clinical Investigation等雜誌上。

參考文獻

1.Grivennikov SI, Greten FR, and Karin M. Immunity, inflammation, and cancer. Cell. 2010;140(6):883-99.

2.Balkwill FR, Capasso M, and Hagemann T. The tumor microenvironment at a glance. J Cell Sci. 2012;125(Pt 23):5591-6.

3.Amit I, Winter DR, and Jung S. The role of the local environment and epigenetics in shaping macrophage identity and their effect on tissue homeostasis. Nat Immunol. 2016;17(1):18-25.

4.Cotter K, Stransky L, McGuire C, and Forgac M. Recent Insights into the Structure, Regulation, and Function of the V-ATPases. Trends Biochem Sci. 2015;40(10):611-22.

5.Pugh CW, and Ratcliffe PJ. Regulation of angiogenesis by hypoxia: role of the HIF system. Nat Med. 2003;9(6):677-84.

6.Henze AT, and Mazzone M. The impact of hypoxia on tumor-associated macrophages. J Clin Invest. 2016;126(10):3672-9.

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