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晚期乳腺癌患者新希望,首個CDK4/6抑製劑呱柏西利在中國獲批

十年磨一劍,乳腺癌的又一創新療法在中國面世了。

今天,HR+/HER2-乳腺癌患者的福音,

靶向藥物呱柏西利,英文名Palbociclib,商品名愛博新,

上市了!


乳腺癌的流行病學和治療方式

乳腺癌作為女性常見的惡性腫瘤之一。在我國,每年女性乳腺癌發病人數達16.9萬,佔全球總發病人數的12.25%,僅次於美國(18.2萬),位列全球第二。同時,晚期乳癌的形式更為嚴峻,中國乳腺癌患者中每10個新發患者就有1個被確診為晚期,而且在接受過手術及規範治療的早期乳腺癌患者中也有30-40%會發展為晚期乳腺癌。

中國乳腺癌流行病學調查

目前,晚期乳腺癌常用的治療方式有化療、內分泌治療、抗HER2治療等。其中內分泌治療是通過降低體內雌激素水準或抑製雌激素的作用,達到抑製腫瘤細胞的生長。而在晚期乳癌中,另一大重要的受體,人類表皮生長因子受體2(HER2),是乳腺癌的預後判斷因子,HER2陽性的乳腺癌可採用抗HER2的靶向藥物(如赫賽汀)治療。

中國患者中,HR+(激素受體)患者達73.8%,HER-2+達21%,HR+/HER2-的絕經後晚期乳腺癌患者主要治療方式是內分泌治療+化療,無靶向治療藥物,治療精度低,中位無進展生存1年左右。

作用機制

呱柏西利是一款CDK4/6抑製劑,細胞周期蛋白依賴性激酶4和6(CDK4/6),是細胞分裂周期的關鍵調節因素,能夠驅動細胞分裂增殖。CDK4/6在許多癌症中均過度活躍表達,導致細胞分裂周期失控,是癌症的一個標誌性特徵。細胞周期蛋白依賴性激酶4和6(CDK4/6)的選擇性抑製劑呱柏西利,通過抑製CDK4/6,恢復細胞周期控制,從而阻斷腫瘤細胞增殖。

呱柏西利作用機制

PALOMA研究

本次呱柏西利上市的適應症是用於激素受體(HR)陽性、人表皮生長因子受體2(HER2)陰性的局部晚期或轉移性乳腺癌,與芳香化酶抑製劑(內分泌治療)聯合使用作為絕經後女性患者的初始治療。

此次適應症是基於一項PALOMA-2研究。PALOMA-2是一項多中心、頭對頭,III期臨床試驗,評價呱柏西利聯合來曲唑初始治療絕經後ER+/HER2-晚期女性乳腺癌療效的研究。研究納入666例絕經後ER+/HER2-晚期乳腺癌患者,主要終點是PFS,次要終點是總生存(OS),客觀緩解率(ORR),臨床獲益率,患者報告結果和安全性。

研究設計

療效結果顯示,呱柏西利聯合來曲唑治療絕經後ER+/HER2–晚期乳腺癌中位PFS為24.8個月,ORR為42.1%,臨床獲益率為84.9%;來曲唑單葯的中位PFS為14.5個月,ORR為34.7%,臨床獲益率70.3%,其中亞洲亞組呱柏西利聯合來曲唑同樣顯著優於來曲唑單葯,PFS達25.7個月(來曲唑單葯為13.9個月)。綜上所得,相比來曲唑單葯,呱柏西利聯合來曲唑治療顯著延長了晚期乳腺癌患者10個月的中位無進展生存期,同時能夠顯著提高患者的客觀緩解率和臨床獲益率。

PALOMA-2的PFS

安全性結果顯示,90.3%使用呱柏西利聯合來曲唑治療的患者能夠堅持使用聯合治療方案。呱柏西利治療過程中的最常見不良反應為中性粒細胞減少和白細胞減少,與化療對造血系統的影響不同,呱柏西利造成的中性粒細胞和白細胞減少的發生時間短暫且可逆,患者能夠自行恢復,相關併發症比如發熱性中性粒細胞減少的發生率很低。綜上可知,呱柏西利主要不良反應為血液學毒性,非血液學毒性的3-4級不良反應發生率低,不會加重不良反應管理負擔。

PALOMA-2中3-4級不良反應發生率

另外,一個多中心、隨機、雙盲的III期研究——PALOMA-4正在開展,研究評價呱柏西利聯合來曲唑對比來曲唑單葯一線治療亞洲絕經後ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的療效,共納入了339例以前未經治療的患者,初步結果預計於2019年公布,完整結果將於2022年公布。

呱柏西利的用法

那麼呱柏西利上市後,絕經後ER+/HER2–晚期乳腺癌患者應該如何服用呢?呱柏西利的推薦劑量為125mg,每天一次,與芳香化酶抑製劑共同使用,但值得注意的是,呱柏西利連續服用21天以後,需停葯一次,28天為一個治療周期。也就是說呱柏西利連續服用3周以後,需要停用一周再開始用藥,而芳香化酶抑製劑則無需停用。

呱柏西利的用法

基於呱柏西利常見不良反應和葯代動力學特徵,在治療開始後儘早密切的檢測中性粒細胞絕對數,以儘早發現可能出現的血液學毒性,進行不良反應管理,並基於不良反應程度(詳見藥品說明書)進行相應的劑量調整,第一次需要劑量降低時,將劑量調整為100mg每日一次,第二次需要劑量降低時,將劑量調整為75mg每日一次,如需進一步劑量降低並低於75mg每日一次時,終止治療。

參考文獻:

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