腸道菌群影響著我們看世界的態度

胃腸道控制著我們的思想狀態，這一觀念可以追溯到100 多年前。19 世紀到20世紀初，很多科學家相信腸道中堆積的廢物可能會引發機體「中毒」，從腸道發散出來的這些「毒素」會導致感染，進而又會導致抑鬱、焦慮、精神疾病。對這類患者所採取的治療手段包括通便甚至腸道手術，直到認識到這些操作的不科學性才被棄用。

目前對人體內微生物組的探索使得腸道與大腦之間的聯繫變得更加明朗。科學家越來越相信，我們腸道中的微生物或許對我們思想的狀態有重要影響。胃腸道-大腦通路似乎是雙向的。大腦作用於胃腸道和免疫功能，從而調節菌群的組成；而胃腸道菌群能夠產生刺激神經的物質，包括神經遞質和代謝物，從而作用於大腦。這些相互作用能夠通過不同的形式進行：菌群所產生的化學物質能夠通過迷走神經發揮作用，迷走神經連接大腦和胃腸道。菌群產生的代謝物能夠作用於免疫系統，從而維持其與大腦的交流。瑞典卡羅琳斯卡研究所的微生物學家Sven Pettersson最近發現，腸道菌群有助於控制腸漏，這一作用既可以通過作用於腸粘膜產生，也可以通過血腦屏障產生。

從進化角度講，菌群之所以與大腦「溝通」可能自有其原因。它們需要我們人類的「社會性」，這樣它們才能在人群中散播，愛爾蘭科克大學的神經學家John Cryan如是說。Cryan的研究表明，無菌小鼠缺乏識別同類的能力。在其他研究中，破壞菌群能夠誘導小鼠出現類似人類的焦慮、抑鬱，甚至自閉症行為。在一些例子中，當給予小鼠有益的細菌後可以使它們恢復正常行為。目前，幾乎所有的數據還僅限於小鼠，但Cryan相信，這些發現為開發類似物（他稱之為psychobiotics）提供了肥沃的土壤。把膳食治療用於精神障礙的輔助甚至唯一治療方案不再是不可能實現的了。

性格改變

科學家用無菌小鼠來研究缺乏微生物組或者選擇性給予某種特定菌群是如何改變小鼠行為和大腦功能的，而這無法在人體上研究。無菌小鼠被關在隔離室中，負責操作的技術員要像在生物危害室一樣穿連體衣。像所有小鼠研究一樣，把結果外推到人身上是個艱巨的任務。對無菌小鼠來說尤其是這樣，因為它們的大腦和免疫系統發育並不完全，而且比正常小鼠更加活躍、膽大。

十年前，現任日本九州大學內科學教授的Nobuyuki sudo所長官的團隊將無菌小鼠放在了一個很窄的管子裡，1小時後測試小鼠的應激激素水準。結果發現，無菌小鼠比正常小鼠分泌的應激激素更多。這些激素由下丘腦-垂體-腎上腺軸分泌，而這一通路在無菌小鼠中是功能異常的。更為重要的是，研究人員還發現，僅用一種微生物——嬰兒雙歧桿菌對小鼠進行預處理就能夠誘導出正常的激素反應。這一結果第一次表明，腸道菌群能夠影響大腦對壓力的反應，同時提示，益生菌可能會給大腦功能帶來有益影響。加州大學神經生物學應激中心主任、胃腸道學家Emeran Mayer說：「這一領域由此得以真正開啟」。

同時，在加拿大麥克馬斯特大學，由微生物學家Premsyl Bercik和胃腸道學家Stephen Collins長官的研究小組發現，如果他們給無菌小鼠的腸內植入來自另一品系小鼠腸道的細菌，那麼「受體」小鼠就可能表現出「供體」小鼠的某些特性。原本膽小的小鼠可能會變得更具探索性，而原本膽大的小鼠可能會變得不安和害羞。這些趨勢說明，腸道菌群與大腦的相互作用能夠引起焦慮和精神障礙。

Bercik 和Collins最初關注的是微生物如何影響腸道疾病，繼而他們才開始研究腸道-大腦的關係。腸道疾病患者往往伴隨精神方面的問題，如焦慮、抑鬱，這並不能完全用生病引起的情緒反應來解釋。將腸易激綜合征患者的腸道內容物移植給無菌小鼠後，小鼠也出現了很多相似的胃腸道癥狀——腸漏、免疫系統被激活並且產生了促炎代謝物，很多代謝物對神經系統有影響。此外通過看小鼠從一個略高的平台上往下跳的意願，發現小鼠還表現出了焦慮行為。

與自閉症有關？

研究人員已經開始探索微生物組對自閉症的潛在影響。2007年，一組流行病學數據引起了加州理工學院神經生物學和發育生物學家Paul Patterson的興趣。這組數據顯示，懷孕期間長時間發熱的婦女，其孩子患自閉症的風險是普通人的7倍。這些數據表明，除了基因以外，自閉症還有其他病因。為了研究這一課題，Patterson用一種免疫刺激劑誘導懷孕小鼠的流感樣癥狀。他稱之為母體免疫激活（maternal immune activation，MIA）模型。

MIA模型鼠的子代表現出了人類自閉症的三個核心特徵：社會交往受限、重複刻板動作增加、情感交流減少。此外，這些小鼠還出現了腸漏，而自閉症兒童中有40%～90%都會出現胃腸道癥狀。

加州理工學院的生物學家Sarkis Mazma年n及其博士生髮現，MIA小鼠的微生物組也出現了異常。尤其是，與正常小鼠相比，MIA鼠的後代中兩種細菌集群：梭菌屬和擬桿菌屬極為富集。Mazma年n承認這種菌群失調可能與人類自閉症患者中所出現的不同。但這項發現非常令人興奮，因為這表明MIA鼠的行為狀態，或許還有人類自閉症患者的行為，其根源可能在腸道而非大腦。「這提出了一個非常有意思的問題，」Mazma年n說：「如果我們針對胃腸道癥狀進行治療的話，行為會出現改變嗎？」

Mazma年n和Hsiao用一種具有抗炎作用的細菌——脆弱擬桿菌對小鼠開展了研究，這種細菌還可以保護小鼠免於發生實驗誘導的結腸炎。結果發現，這種治療能夠改善腸漏，並使腸道恢復正常的微生物組成；同時，小鼠的重複行為及交流障礙也得到了減輕。Mazma年n隨後還發現，脆弱擬桿菌在成年小鼠中也能逆轉MIA缺陷。他說：「至少MIA模型證明，自閉症癥狀不是無法改變的，是可以被逆轉的，這是一個很大的進步。」

研究的局限性

人類腸道菌群以多種方式在給我們幫忙：腸道菌群能夠產生維生素、將膳食纖維分解成可被吸收的短鏈脂肪酸，並控制著免疫系統，使其正常發揮功能。益生菌如優酪乳已經被用於治療一些胃腸道紊亂，如抗生素導致的腹瀉。但是目前益生菌對人類大腦影響的數據還很少。

在一項概念驗證研究中，加州大學洛杉磯分校的Mayer及其同事第一次提供了食物中的益生菌能夠改變大腦功能的證據。研究者給予健康女性優酪乳，一天兩次，共一個月。然後讓她們看帶有驚嚇和憤怒表情的圖片，隨後對大腦進行磁共振掃描。正常情況下，這些影像會增加大腦情感處理區域的活躍程度，由此使一個警覺的人做出相應動作。焦慮的人可能對這種本能反應會更敏感。但食用優酪乳後，這些女性的反應則沒有那麼強烈。這表明，腸道菌群的確影響了我們對這個世界的理解。Mayer提醒說，這僅是初步結果。他說，「我們目前還不知道這些益生菌是否有助於緩解焦慮，但我們正在朝這個方向研究。」

雙歧桿菌，是哺乳動物中常見的腸道菌群，目前已經被證實有很多益處。Cryan最近發表了一項研究，他們實驗室生產的兩種雙歧桿菌菌株在焦慮和抑鬱模型小鼠上的效果比西酞普蘭（5羥色胺再攝取抑製劑）好。雖然Cryan對這樣的發現持樂觀態度，但他也在提防著過度宣傳。他說：「我們還需要更多的研究來探討腸道微生物與大腦相互作用的機制。」

參考文獻：Nature 2015;518:S13-S15

文章摘自《康復·生命新知》雜誌。

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