盤點 | 一文看懂腫瘤免疫療法五大最新進展（第11期）

▎葯明康德/報導

圖片來源：123RF

1.默沙東Keytruda獲得FDA批準，成為鱗狀非小細胞肺癌一線療法

10月30日，默沙東（MSD）公司宣布，美國FDA批準該公司的重磅免疫療法Keytruda，與卡鉑和紫杉醇或白蛋白紫杉醇聯用，作為一線療法治療轉移性鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）。這項批準是抗PD-1療法第一次獲得批準作為一線療法治療鱗狀NSCLC，而且不需考慮腫瘤的PD-L1表達水準。這一批準是基於Keytruda在名為KEYNOTE-407的關鍵性3期臨床試驗中的表現。在這項隨機雙盲，含安慰劑對照的多中心試驗中，不考慮腫瘤的PD-L1表達水準，Keytruda與化療結合，與單純化療相比，能夠顯著提高患者的總生存期（OS），將患者死亡風險降低36%（HR=0.64 [95% CI, 0.49, 0.85]; p=0.0017）。同時，患者的無進展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）也得到統計顯著改善。

2.激發巨噬細胞吃掉腫瘤細胞，CD47抗體1期結果積極

葯明康德合作夥伴Forty Seven公司宣布，其在研抗CD47單克隆抗體Hu5F9-G4與利妥昔單抗（rituximab）的免疫組合療法，在治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）和濾泡性淋巴瘤（FL）的1期試驗中，取得了令人矚目的積極結果。本次報導的Hu5F9-G4首次在人體中臨床試驗的結果，發表在近日出版的《新英格蘭醫學雜誌》上。本次報導的1期試驗在22名患有難治/複發性非霍奇金淋巴瘤患者（r/r NHL）中展開，其中15名為DLBCL患者，7名為FL患者。這些患者此前經歷了中位數為4次的治療（2-10次），其中95%之前對利妥昔單抗沒有響應。試驗結果表明，50%（11名）接受治療的患者有客觀緩解，其中8名患者有完全緩解，即經治療後癌症跡象消失。

CD47作為癌細胞上過度表達的免疫調節分子，類似於免疫檢查點PD-L1，是癌細胞逃避免疫系統的監視和殺傷作用，尤其是巨噬細胞的吞噬作用，而發出「不要吃我」的信號。Hu5F-G4作為一種抗CD47的單克隆抗體，一旦特異性結合CD47，就能促使巨噬細胞吞噬腫瘤細胞。CD47這個抗癌靶點最早由斯坦福大學的科學家們發現並揭示了其潛在的藥用價值，並根據CD47這個名字建立了Forty Seven公司。本文作者之一，斯坦福大學教授Ranjana Advani博士說：「Hu5F9-G4，作為一種潛在的新型免疫療法，其試驗結果非常得令人興奮。這是第一次一種抗體可以激活巨噬細胞去對抗癌症，並且目前看來可以安全地用於人體。」

3.降低多發性骨髓瘤進展或死亡風險45%，CD38單抗3期結果積極

10月30日，位於丹麥哥本哈根的Genmab公司宣布，其授權於強生（Johnson & Johnson）集團旗下楊森公司（Janssen）開發的新葯Darzalex（daratumumab）在治療多發性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）的3期試驗MAIA中達到主要終點。MAIA是一項評估daratumumab與來那度胺（lenalidomide）和地塞米松（dexamethasone）聯用，治療MM的3期試驗，且參與試驗的患者並未接受過高度化療和自體乾細胞移植（ASCT）。預先計劃的中期分析結果顯示，試驗成功達到了無進展生存期（PFS）的主要終點（HR=0.55, 95% CI: 0.43–0.72, p<0.0001），表明DRd比Rd可以獲得更好的效果，使患者的疾病發展或死亡風險降低45%，安全性亦為良好。

Daratumumab是一種創新人源化CD38單克隆抗體。CD38是一種在多發性骨髓瘤細胞中高度表達的表面蛋白。通過靶向CD38，daratumumab可以通過多種免疫介導的作用機制誘導腫瘤細胞死亡。目前daratumumab正在多個臨床試驗中接受評估，其中包括針對多發性骨髓瘤的9項不同的3期研究。值得一提的是，daratumumab剛剛於9月獲得歐盟委員會（EC）批準作為一線療法，聯合硼替佐米、美法侖和潑尼松（VMP）治療不適合進行ASCT的MM成人患者。此前它已獲得兩項FDA頒發的突破性療法認定，用於單葯或與其他療法聯用治療MM。

4.4-1BB單抗在美國1期試驗首個患者給葯，中國的IND獲得批準

10月31日，位於蘇州的創新型抗體工程和發現公司天演葯業（Adagene）宣布，其主要產品ADG-106，一種針對CD137新型表位的全人源激動性單克隆抗體，在美國的1期臨床試驗已經完成第一位患者給葯。CD137（4-1BB）是腫瘤壞死因子（TNF）受體超家族的成員，是一種有前途的免疫腫瘤學靶點。天演葯業同時還宣布ADG-106在中國的IND申請以最快的速度獲得批準。1期臨床研究將評估ADG-106作為單葯在一系列實體瘤和非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性和有效性。

5.Innate與阿斯利康達成腫瘤管線合作，涉及多款免疫學藥物

10月23日，Innate Pharma宣布，已與阿斯利康（AstraZeneca）及其屬下全球生物製劑研發機構MedImmune達成擴展合作協定，互相促進腫瘤學管線新葯的發展。根據協定，Innate將代理阿斯利康剛剛獲得FDA批準的針對治療複發性或難治性毛細胞白血病（hairy cell leukemia, HCL）的新葯Lumoxiti，而阿斯利康將全權負責針對複發性/轉移性頭頸部鱗狀細胞癌（R/M-SCCHN）的首款人源抗NKG2A抗體monalizumab的腫瘤學研發，並有權獲得靶向CD39的抗體藥物IPH5201和其他四款Innate臨床前候選藥物的研發許可。

Lumoxiti是首款靶向CD22的重組免疫毒素（immunotoxin），綜合了抗體能夠靶向運送藥物的特異性和毒素殺死腫瘤細胞的效力，可以將CD22抗體與抗原結合的部分與一種毒素融合在一起。Monalizumab是首款人源抗NKG2A抗體，NKG2A是在腫瘤浸潤性細胞毒素T細胞及自然殺傷（NK）細胞表達的靶點受體；兩家公司目前正在進行針對頭頸癌及結直腸癌的2期試驗，以及針對實體瘤的試驗。兩家公司表示，希望此次合作可以加速為患者早日帶來更多的療法選擇。

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參考資料：

[1] FDA Approves Merck』s KEYTRUDA? (pembrolizumab) in Combination with Carboplatin and Either Paclitaxel or Nab-Paclitaxel for the First-Line Treatment of Patients with Metastatic Squamous Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). Retrieved October 30, 2018, from https://www.businesswire.com/news/home/20181030006098/en/FDA-Approves-

[2] Forty Seven』s anti-CD47 combo shows promise in non-Hodgkin lymphoma. Retrieved November 1, 2018, from https://www.fiercebiotech.com/research/forty-seven-s-anti-cd47-combo-shows-promise-non-hodgkin-lymphoma

[3] Merck%E2%80%99s-KEYTRUDA%C2%AE-pembrolizumab-Combination-Carboplatin

[4] Genmab and Johnson & Johnson』s Darzalex Dazzles in Multiple Myeloma Trial. Retrieved October 30, 2018, from https://www.biospace.com/article/genmab-and-johnson-and-johnson-s-darzalex-dazzles-in-multiple-myeloma-trial/

[5] Genmab Announces Positive Topline Results in Phase III MAIA Study of Daratumumab in Front Line Multiple Myeloma. Retrieved October 30, 2018, from https://seekingalpha.com/pr/17315247-genmab-announces-positive-topline-results-phase-iii-maia-study-daratumumab-front-line

[6] Adagene Announces First Patient Dosed in United States and Acceptance of IND in China for ADG-106. Retrieved Nov 01, 2018, https://www.biospace.com/article/releases/adagene-announces-first-patient-dosed-in-united-states-and-acceptance-of-ind-in-china-for-adg-106/?s=89

[7] Innate Pharma Strengthens and Expands Its Oncology Development Collaboration with AstraZeneca. Retrieved October 23, 2018, from https://www.innate-pharma.com/en/news-events/press-releases/innate-pharma-strengthens-and-expands-its-oncology-development-collaboration-astrazeneca

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