浙江大學一項研究發現：免疫T細胞用生物力「釣」出腫瘤細胞

免疫治療通過激活免疫T細胞的功能，特異型性識別並消滅腫瘤細胞，是人類未來攻克癌症的最有潛力的手段之一。免疫T細胞表面受體（T-cell Receptor, TCR）在識別並清除腫瘤細胞的過程中發揮著關鍵作用。但是，如何讓T細胞更好應用於癌症治療一直是各國科學家面臨的重點和難點，而其中最核心的問題之一是TCR如何識別腫瘤細胞上的由基因突變所產生的新抗原(Neoantigen)（「非我」抗原）。

近日，浙江大學醫學院基礎醫學系陳偉教授課題組聯合中科院生物物理研究所婁繼忠團隊在國際知名期刊《分子細胞》（Molecular Cell）上發表了最新研究成果，從原子水準到細胞水準跨尺度揭示了生物力如何動態調控抗原呈遞分子（pMHC-I）的構象變化來決定TCR的非我抗原識別，闡釋了T細胞受體精準特異性識別非我抗原的分子機制。這項研究為未來尋找腫瘤新抗原以及基於新抗原的T細胞免疫治療提供了基礎理論和技術支持。

準確快速找到並清除受病原感染的細胞或者基因突變的腫瘤細胞是維護生命體健康的重要保障，人體免疫系統中的CD8+T淋巴細胞（T細胞）在此過程中的發揮著至關重要的作用。T細胞主要通過其表面受體TCR特異性識別靶細胞表面MHC-I分子呈遞的「非我」或腫瘤新生抗原多肽（激動型），快速觸發T細胞殺傷靶細胞的免疫功能。然而，人體內抗原種類繁多（>1018），而且「非我」抗原和「自我」抗原的差別極小（往往僅相差幾個氨基酸殘基）。「TCR如何迅速、精準地在浩如煙海的『自我』抗原中找到『非我』抗原是免疫學領域中最核心的問題之一，也是未來臨床基於T細胞的免疫治療（特別是TCR-T）的關鍵之一。T細胞沒有眼睛，那麼它是如何識別『自我』與『非我』細胞的呢？」陳偉教授介紹，在本研究中他們發現生物力的神奇威力，T細胞與腫瘤表面抗原相互作用後，生物力促使這些抗原的結構發生變化，讓兩者更密切地「鎖」在一起。「就像用力拉魚竿能讓魚和魚鉤更加吃緊。」陳偉說，而對於那些「自我」抗原，生物力會迅速將其與T細胞分開，削弱它們之間的相互作用。通過生物力，腫瘤細胞和正常細胞在生物學上的差異被放大了。因此，生物力通過引發pMHC-I的構象變化，多部級聯放大「自我」和「非我」抗原的差別，幫助TCR實現精準的「非我」抗原識別。

「研究結果不僅為T細胞精確識別不同抗原提供了重要的理論依據，同時對新生抗原的精確預測、新興免疫治療藥物的開發（特別是基於新抗原的TCR-T細胞免疫治療的研發）以及優化疾病臨床免疫治療方案提供了關鍵的基礎理論和技術支持。」陳偉表示，未來如何通過這一規律，找到特異性識別腫瘤的T細胞並加以擴增，使其能夠更有效地殺傷腫瘤細胞，是未來腫瘤免疫治療（特別是實體瘤）的臨床研究的重要方向之一。

作者：瀏海波 柯溢能 圖片：盧紹慶

編輯：蔣萍

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