Nature丨治療心肌梗塞？microRNA或是一把雙刃劍

撰文 | 鹹姐

責編 | 兮

心肌梗塞（myocardial infarction，MI）是在冠狀動脈粥樣硬化性狹窄基礎上，由於某些誘因致使斑塊破裂，突然阻塞冠狀動脈管腔，導致由梗塞血管支配的心肌組織持續、嚴重缺氧缺血，從而引起心肌急性壞死。心梗後生理病理變化主要表現為心肌纖維化，心肌纖維化可以在將心臟僵硬程度提高過程中導致心臟舒縮功能下降，改變心臟電生理的正常結構，由此導致心律失常，情況嚴重時會發生猝死。目前，心肌梗塞仍是心源性死亡的最常見原因【1】。

心臟肌肉是身體中再生能力最差的組織之一，由於成年哺乳動物大部分心肌細胞已經失去了再生能力，因此心臟疾病對心肌細胞的損傷往往無法修復，如何改善心臟的自我修復能力一直是科學家們關注的難題。近年來，有研究發現心肌細胞可以通過增殖而部分去分化形成新的組織細胞【2,3】，但是成年哺乳動物心肌梗塞後心肌細胞的增殖現象很微弱，不足以達到臨床治療的效果【4】，因此加強損傷後內源性心肌細胞的增殖能力是獲得心臟修復的潛在策略。

已有的研究發現microRNA調控網路對心肌細胞增殖具有調控作用，其中人miR-199a-3p已被證實可以促進小鼠心梗後心肌細胞的再生，而在近日，來自義大利比薩聖安娜高等學校的Fabio A. Recchia團隊和義大利國際遺傳工程與生物技術中心（ICGEB）的Mauro Giacca團隊在Nature上合作發表題為MicroRNA therapy stimulates uncontrolled cardiac repair aftermyocardial infarction in pigs 的文章，採用與臨床相關性更大的大型動物模型——豬為實驗對象，證實人類micro-RNA-199a可以促進豬心臟的修復，但是隨後持續不可控的表達該microRNA又導致實驗動物的突然致死，由此為microRNA用於心肌梗塞的臨床治療提供了指向。

研究者們在25頭實驗豬的心臟左前冠狀動脈上阻塞90分鐘後實施再灌注，從而造成心肌梗塞模型，隨後將表達了人miR-199a-1前體的AAV6載體注射進實驗豬的左心室壁，與注射空載體的對照組相比，其心肌細胞內miRNA-199a-3p和miRNA-199a-5p的表達量增加。

採用基於釓對比劑延遲增強心臟磁共振成像（LGE-cMRI）技術觀察心肌形態和功能，結果顯示心梗4周後，與對照組相比，AAV6-miR-199a實驗組的心肌疤痕群和疤痕大小縮小了約50%，梗塞區域和梗塞邊緣區的纖維化程度顯著降低，提示miR-199a促進了心肌細胞再生。同時，cMRI功能結果顯示miR-199a實驗組的左心室收縮末期體積恢復，使得左心室搏出量與未心梗組水準相似，左心室功能得到恢復。

實驗28天時，AAV6-miR-199a注射組心梗區域明顯減少（梗塞區域用紅色復染）

進一步實驗發現，在miR-199a實驗組的梗塞邊緣區心肌細胞中，增殖標誌物Ki67表達增加，細胞周期標誌物BrdU和磷酸化組蛋白H3表達呈陽性，由此證明上述miR-199a帶來的心臟形態和功能的改善與心肌細胞增殖能力增加相關。

值得注意的是，在10頭miR-199a實驗豬中，雖然有30%能夠表現出心臟形態和功能的持續轉好，恢復期長達兩個月，但是仍然有70%在第7-8周毫無預兆的突然死亡，心電圖結果提示死亡實驗受體的心率加快最終導致心室纖維顫動致死。而後續實驗發現這種快速心率失常並不是由於miR-199a直接影響心臟電生理離子通道造成的，其可能原因有兩個：（1）通過心肌細胞大小持續不斷地增加，低分化的心肌細胞區域產生，最終導致致命的電生理重返；（2）AAV6-miR-199a載體可以同時表達miR-199a-3p和miR-199a-5p，前者可以促進再生，但是後者被認為對心臟是有害的【5】。

綜上，近些年來，microRNA作為促進心肌細胞增殖的基因工具越來越受到科學家們的重視，而本文的研究首次在大型哺乳動物上證實，心臟的AAV6-miR-199a注射，通過促進心肌細胞去分化和增殖，可以有效地減少心肌梗塞瘢痕大小，降低心臟纖維化，改善心臟收縮功能，但是miR-199a不可控的長期的表達最終將導致實驗受體的突然死亡，因此，採用microRNA促進心梗後心臟修復的治療手段或許是可行的，但是必須嚴格控制給藥劑量和給藥方式，這將是未來臨床應用的關鍵。

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製版人：小嫻子

參考文獻

1. AlpertJS, Thygesen K, Antman E, Bassand JP. Myocardial infarctionredefined--a consensus document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the redefinition of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2000;36(3):959-69.

2. Porrello,E. R. et al. Transient regenerative potential of the neonatal mouse heart.Science 331, 1078–1080 (2011).

3. Jopling,C. et al. Zebrafish heart regeneration occurs by cardiomyocyte dedifferentiationand proliferation. Nature 464, 606–609 (2010).

4. Senyo,S. E. et al. Mammalian heart renewal by pre-existing cardiomyocytes. Nature493, 433–436 (2013).

5. Zhang,H. et al. Qiliqiangxin attenuates phenylephrine-induced cardiac hypertrophythrough downregulation of MiR-199a-5p. Cell. Physiol. Biochem. 38, 1743–1751(2016).

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