頭孢過敏致死案之後，我們應該知道這些！

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（傳送門：又出事了！上海頭孢過敏致死案調查）頭孢使用前到底是否需要皮試呢？皮試是用青黴素，還是其他頭孢或者原液頭孢？如何配置皮試液？青黴素過敏者是否可以使用頭孢？出現嚴重過敏反應如何處置？

2019年1月5日，南方周末的一篇《上海頭孢過敏致死案調查：有沒有皮試是關鍵嗎？》引起熱議。

報導稱，2018年12月18日下午，張某在上海某醫院被診斷為分泌型中耳炎，輸注「注射用頭孢曲松鈉」後疑似過敏性休克，短短90分鐘不到便搶救無效死亡。

頭孢類抗菌藥物（以下簡稱頭孢），廣泛應用於臨床，是老百姓最熟悉的一類抗生素。

在此次頭孢致死案中，家屬質疑醫生沒有給死者做皮試，並認為這是導致其死亡的主要原因。但醫院認為，「沒做皮試並無不妥」，醫生詢問病史時，患者也沒有提供任何藥物過敏史。

• 那麼，頭孢使用前到底是否需要皮試呢？

• 皮試是用青黴素，還是其他頭孢或者原液頭孢？

• 如何配置皮試液？青黴素過敏者是否可以使用頭孢？

• 出現嚴重過敏反應如何處置？

筆者查閱了相關文獻，將這些問題與諸位進行探討。

我們都知道，使用青黴素前必須進行皮試，原因是青黴素致敏的主要抗原決定簇和次要抗原決定簇都是非常明確的，且皮試符合率可達70%以上。皮試液的濃度與皮試方法均已規範。

但關於頭孢使用前是否需要進行皮試，一直都存在爭議。

原因是頭孢致敏的主要抗原決定簇和次要抗原決定簇尚不明確，可能還包括其他致敏原（如雜質）。

此外，有大量研究表明，頭孢皮試的符合率低於30%，過敏的預測價值低，且關於皮試液濃度和方法沒有統一標準。

據悉，國內皮試液和國外皮試液的種類、濃度、用量以及消毒的方法差異很大，均可能影響頭孢皮試結果。

目前，美國和多數歐洲國家不進行皮試，而日本和北歐的一些國家則規定進行皮試。

我國藥品說明書和參考書中現有多種描述，有些頭孢要求皮試，有些頭孢不要求皮試，讓臨床醫生無所適從。

中華人民共和國藥典委員會編寫的《中華人民共和國藥典-臨床用藥須知（2015年版）》和衛生部頒發的《抗菌藥物臨床應用指導原則（2015年版）》均未要求頭孢類抗菌葯做皮試。

我們知道，藥物說明書、國家藥典及衛生部發布的指導原則，是臨床醫生用藥的法律依據和臨床準繩。但是，藥物說明書有些要求皮試，有些不要求皮試，藥典和指導原則未要求皮試，這種差異讓臨床醫生左右為難。

在中國，由於醫患關係緊張，為了避免醫療糾紛，多數醫院及醫生在使用頭孢時會選擇皮試。據司彥斌等調查全國32家醫院頭孢皮試開展情況發現，實際開展皮試的病區比例鋼彈81.7%。

2008年北京藥學會抗生素專業委員會《頭孢類抗菌藥物皮膚過敏試驗高端論壇專家共識》（下文簡稱08年共識）對於使用頭孢前是否需要皮試給出建議：

• 如果藥品說明書明文規定使用前需做皮試則必須做；

  
  

• 如果藥品說明書未明確規定，則需根據患者是否為過敏體質、既往藥物過敏史、患病嚴重程度等綜合考慮是否進行皮試.

事實上，有研究表明頭孢皮試對過敏性休克等嚴重的速髮型過敏反應的預測作用循證證據不充分，且陽性率遠高於過敏性休克等副作用的實際發生率，因此不推薦在使用頭孢類抗生素前進行皮試普遍篩查。也就是說，頭孢皮試缺乏明確的循證依據，皮試陽性預測值和靈敏度低，容易出現假陰性結果。

值得一提的是，與無青黴素過敏史者相比，有過敏史者發生頭孢過敏的危險增加8倍，且考慮到不同頭孢之間可能存在交叉過敏反應。鑒於此，2018年《浙江省頭孢菌素類抗生素皮膚過敏試驗指導意見》（以下簡稱2018年浙江省頭孢皮試指導意見）的通知關於頭孢皮試指征，具有很好的參考價值：

圖一：2018年浙江省頭孢皮試指導意見，筆者認為關於頭孢皮試指征很有參考價值。

另外，需要注意的是，目前美國及歐洲多數國家認為頭孢不需要進行皮試，我國的專家共識也認為皮試預測價值低。因此，2018年浙江省頭孢皮試指導意見特別指出「考慮到製劑的品質原因和皮試的預測價值，對於藥品說明書要求進行皮試的頭孢菌素類抗生素，建議醫療機構慎重選用」。

有調查表明，國內對頭孢皮試所採取的皮試液並不相同。據悉，國內目前臨床進行頭孢皮試有以下4種情況：

a)選用青黴素G為皮膚過敏試驗液；

b)選用醫院內部規定的一種頭孢類藥物做皮膚過敏試驗液；

c)採用擬用品種做皮試；

d)不做皮膚過敏試驗。

那麼，如果藥物說明書要求皮試或者患者存在過敏史等需要皮試，是選哪一種皮試液呢？

關於皮試液的應用，目前多數學者主張，如果需要進行皮膚過敏試驗，最好用頭孢原液進行皮試。這是因為，青黴素、半合成青黴素和頭孢之間，均呈現部分交叉過敏反應，使用頭孢原液做皮膚過敏試驗，可提高皮試的準確性，減少過敏反應，增加用藥安全性。

08年共識更是指出，如果需要對頭孢進行皮試，必須使用原葯配置皮試液！不能用青黴素或其他種類的頭孢替代作為皮試液。

皮試液的濃度國內外差距較大，國內目前推薦的濃度為300~500 ug/ml，注射量為0.1 ml。

08年共識指出，如果患者對青黴素類嚴重過敏，應禁用頭孢類抗菌葯；如果對青黴素一般過敏，則可根據病情需要慎重選用頭孢類抗菌葯。

現有研究表明，青黴素類與一代頭孢交叉過敏反應發生率明顯高於二代、三代和四代。因此，對青黴素一般過敏者，宜選用二、三、四代頭孢，特別是三、四代頭孢更為安全。

另外，鑒於不同頭孢不一定存在交叉過敏，皮試陽性的患者不應在病史記錄中籠統表達為「頭孢菌素類抗生素過敏」，而建議具體記錄其品名如「頭孢XX（受試藥物化學名）皮試陽性」。臨床醫生應注意書寫規範，以免其他接診醫生無法詳細了解患者的過敏情況。

由於頭孢皮試對過敏的預測價值低，許多國家和地區都不建議對頭孢進行皮試。此外，許多情況可能導致皮試出現假陽性和假陰性。

■ 假陽性：

有研究表明，皮試前用含有酒精的消毒劑消毒可能導致皮試假陽性（因此有專家建議，皮試消毒用生理鹽水）。

■ 假陰性：

另外，多篇文獻特別指出，由於皮試預測價值低，即使頭孢皮試陰性，也要密切觀察患者的用藥反應，對過敏反應要有足夠的警惕。在首次使用後的0.5~1.0小時內應嚴密觀察，一旦出現過敏反應徵兆，迅速處理。

由於過敏反應難以預測，因此過敏反應的發生不是醫務人員的責任，但發生後處理不當或沒有相應的救治措施，醫院則要面臨一定的法律風險。應當特別注意的是，不要因為皮試陰性而認為患者使用該葯不會過敏，導致在出現過敏表現的時候沒有引起重視，造成誤判和延誤診治。

關於嚴重過敏反應的搶救，臨床上存在許多誤區。兒科蠟筆小新曾刊文《你還在將激素作為嚴重過敏反應的首選嗎？》（此處是傳送門）一文談到嚴重過敏反應的早期識別，特彆強調早期及時使用腎上腺素是挽救嚴重過敏反應的關鍵。

世界過敏組織（World Allergy Organization）、歐洲變態反應學及臨床免疫學會（European Academy of Allergology and Clinical Immunology, EAACI）和英國復甦理事會（Resuscitation Council of UK）均對兒童嚴重過敏反應制定了一個實用的指南，並得到學術界的公認：

無論在醫院還是社區，肌肉注射腎上腺素均是兒童嚴重過敏反應的一線治療，且一旦確診就應該立即使用！

首選藥物是腎上腺素（A級證據），注射的最佳部位在股外側肌（大腿外側）。

（注意：肌注，而不是皮下或靜脈！）

許多醫生認為，腎上腺素是搶救用的，只有呼吸心跳停止的時候才用。其實，這種認識是非常錯誤的。

在歐美國家，對於過敏高危人群，會普及腎上腺素筆，只要家長等監護人認為發生了嚴重過敏反應，就可以給予肌注腎上腺素。也就是說，判斷是否為嚴重過敏反應的門檻是很低的，就連沒有醫學知識背景的兒童照顧人都能使用。指南同時指出，「腎上腺素對於兒童來說，沒有絕對禁忌症。只要判定為嚴重過敏反應，就能使用。」

表一：嚴重過敏反應的診斷標準

此外，值得一提的是，在沒有再次接觸過敏原的前提下，約有1/5的孩子可能在24小時內再次出現嚴重過敏反應的癥狀，稱之為「雙相反應」（提醒：出現嚴重過敏反應，治療後好轉，不要立即放走患兒，建議應觀察24小時，否則再次出現雙相反應可能會致命，出現醫療事故！）。

而預防出現「雙相反應」唯一有效的方法是在出現癥狀的早期及時使用腎上腺素！（來源: Anaphylaxis in Children. JAMA（IF=47.6）, 2018(9):319）

表二：腎上腺素的使用

圖二：嚴重過敏反應的處理流程。來源：歐洲變態反應學及臨床免疫學會指南

圖三：過敏性休克的搶救措施。摘自：2018年浙江省頭孢皮試指導意見

參考文獻：

1.2018年關於印發《浙江省頭孢菌素類抗生素皮膚過敏試驗指導意見》的通知

2.2008年北京藥學會抗生素專業委員會《頭孢類抗菌藥物皮膚過敏試驗高端論壇專家共識》

3.中華人民共和國藥典委員會編寫的《中華人民共和國藥典-臨床用藥須知（2015年版）》

4.衛生部頒發的《抗菌藥物臨床應用指導原則（2015年版）》

5.蘇霞.應用頭孢類藥物行皮膚過敏試驗的現狀研究.北方藥學，2014（1）：89

6.Y Tse, G Rylance.Emergency management of anaphylaxis in children and young people: new guidance from the Resuscitation Council (UK).Arch Dis Child Educ Pract Ed 2009;94:97–101.

7.A.Muraro, G.Roberts, A.Clark,et al. The Management of Anaphylaxis in Childhood：Position Paper of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology.Allergy 2007;62:857-8

8.F. Estelle R. Simons,et al. World Allergy Organization Guidelines for the Assessment and Management of Anaphylaxis. WAO Journal 2011; 4:13–37

9.Anaphylaxis in Children. JAMA（IF=47.6）, 2018(9):319

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