華山醫院張文宏新冠病毒診斷研究：僅胸部CT無法準確診斷

近日，複旦大學附屬華山醫院感染科主任張文宏等人在預印本平台medRxiv上傳了一份中國東部城市疑似新型冠狀病毒性肺炎患者的診斷策略研究，指出在湖北省以外的地區，建議採用胸部CT、SARS-CoV-2 RT-PCR（逆轉錄-聚合酶鏈反應）和多重PCR相結合的確診方法。

論文認為，由於類似的放射學表現，僅胸部CT無法準確診斷COVID-2019（新型冠狀病毒感染引起的疾病）。當前湖北外地區，新冠肺炎的診斷流程，應結合流行病學史，臨床表現，胸部CT，核酸檢測以及其他病原學檢測的方法對冬季不明原因肺炎患者進行綜合評估。

2月初，國家衛健委發布《新型冠狀病毒感染的肺炎的診療方案（試行第五版）》，CT影像結果被納入湖北省臨床診斷標準中，“疑似病例具有肺炎影像學特徵者”，即為臨床診斷病例。

2月19日，國家衛健委印發《新型冠狀病毒感染的肺炎的診療方案（試行第六版）》，診斷標準取消了湖北省和湖北省以外其他省份的區別，統一分為“疑似病例”和“確診病例”兩類。這也意味著在第五版診療方案中，特別針對湖北設立的“臨床診斷病例”即疑似病例中具有肺炎影像學特徵這一條被刪除。

上述論文還發現存在其他病原體與SARS-CoV-2共感染的情況，需引起注意。另外，反覆取樣、改變樣本類型或宏基因組學檢測（mNGS）可在臨床危重病例中進一步提供便利。

論文題為《華東地區新型冠狀病毒肺炎多中心診斷策略優化研究》（Optimizing diagnostic strategy for novel coronavirus pneumo年, a multi-center study in Eastern China），發布於2月17日。

此文的第一作者為複旦大學附屬華山醫院感染科艾靜文，通訊作者為上海醫療救治專家組組長、複旦大學附屬華山醫院感染科主任張文宏。論文的第一部門和通訊部門均為複旦大學附屬華山醫院感染科。

需要指出，發在預印本平台medRxiv上的論文尚未經過同行評議，也未在正式期刊上發表。medRxiv認為，這些預印本不應被用來指導臨床實踐或與健康相關的行為。

結合研究結果，論文作者提出一份優化診斷流程。除上述綜合評估方法外，對於當前湖北外地區嚴重懷疑新冠肺炎且PCR陰性的患者，首先應進行複測。如果持續陰性應進行其他類型呼吸道樣本采樣，特別是下呼吸道標本（BALF）采樣；必要時根據各地需求，可以考慮送檢二代測序或第三方檢測以提高檢測陽性率。

優化診斷流程。

迫切需要優化診斷策略

論文指出，湖北省以外的城市在準確診斷新型冠狀病毒性肺炎（NCP）方面也面臨著巨大的挑戰，需要實施有效可行的策略。除新型冠狀病毒的傳播模式和特點外，最初感染人數迅速增長的原因之一是沒有足夠的能力迅速發現大量疑似病例，特別是對人口超過1000萬的城市來說。

目前，湖北省外及其他國家的疫情控制已進入攻堅階段，控制和消滅疫情仍然是當前主要任務，優化診斷策略是未來全球防治新型冠狀病毒的迫切需要。

胸部計算機斷層掃描（CT）是鑒別肺部病變的重要方法，但胸部CT的特異性相對較低。一項涉及1099名患者的研究表明，76.4%的實驗室確診SARS-COV-2患者在入院時有新型冠狀病毒肺炎（NCP），通常表現為典型的肺部磨玻璃樣陰影（50%）或雙側斑片狀陰影（46%）。國家衛健委發布的第五版《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》將CT檢查結果納入NCP臨床診斷標準，但僅限於湖北省。

目前，NCP診斷的金標準是實時逆轉錄-聚合酶鏈反應（RT-PCR）或宏基因組學檢測對呼吸道標本（包括鼻咽拭子標本、痰液和支氣管肺泡灌洗液）的陽性結果。但近期中國各地醫生報告的NCP病例中，出現在最終實驗室確認前，鼻咽拭子標本RT-PCR結果為2個甚至3個連續陰性的情況。實施有效可行的NCP精確診斷策略面臨挑戰。

NCP患者與非NCP患者症狀非常相似

這項研究回顧了2020年1月22日至2020年2月9日新冠疑似患者的診斷及結果，涉及53名疑似新冠肺炎患者。最終共有20位患者確診為新冠肺炎，20名患者mNGS均檢測到SARS-CoV-2，14名患者首次RT-PCR陽性；3名患者首次RT-PCR陰性（假陰性率約15%），隔日采樣複測PCR陽性；3位患者持續PCR陰性。

確診病例中，16例有湖北省旅行史，3例與湖北省的發熱/呼吸系統症狀患者或確診病例有密切接觸，1例沒有任何典型的流行病學史。半數NCP患者為男性，中位年齡為37歲。NCP發病時最常見的症狀是發熱（16例，佔80%），乾咳（11例，佔55%），腹瀉（3例，佔15%），頭痛（3例，佔15%）。較不常見的症狀是疲勞、腹痛和嘔吐。

一個重要的發現是，研究中，NCP患者的症狀與非NCP患者非常相似。與非NCP患者相比，NCP患者的白細胞、中性粒細胞和血小板計數降低（P

不能單獨用胸部CT作為診斷標準

所有患者均發現胸部CT異常。根據CT掃描，12例（60%）NCP患者表現為雙側肺炎，僅8例（40%）表現為單側肺炎。多數非NCP患者表現為單側或雙側斑片狀陰影。4例非NCP和2例NCP患者分別出現磨玻璃樣混濁。其他患者的CT表現為亞節段實變。研究中，早期NCP患者的胸部CT表現為單側或雙側磨玻璃樣陰影，類似於RSV、支原體和副流感病毒患者的一些非NCP圖像。進行期胸部CT表現為雙側多發小葉及亞節段實變。

論文在討論環節總結稱，在非NCP組中，一些病原體如RSV、副流感病毒可能與NCP組具有非常相似的放射學模式，包括雙側多小葉、毛玻璃樣陰影和實變。

研究表示，“在中國東部地區，除SARS-CoV-2以外的病原體仍然佔疑似不明原因肺炎的60%左右。因此，不能單獨用胸部CT作為SARS-CoV-2感染的診斷標準。結合胸部CT及其他診斷方法是減少湖北省以外地區誤診的關鍵。”

其他呼吸道病原體檢測陽性不能作為排除標準

在早前其他研究中，研究人員發現重症監護病房的病人有細菌和真菌的混合感染。

在張文宏等人的研究中，他們發現除常見細菌和真菌外，還有5種共感染病毒，包括流感病毒、鼻/腸病毒、呼吸道合胞病毒等，提示病毒共感染可能是冬季肺炎的常見現象。

具體而言，研究團隊根據QIASTAT和宏基因組學檢測結果，發現11名（共感染率為55%）患者存在共感染現象，涵蓋病毒（H3N2，乙流，RSV，鼻病毒），細菌（副流感嗜血杆菌、產氣克雷伯菌）和真菌（白色念珠菌）。

在33例實驗室確診的非NCP患者中，QIASTAT和宏基因組學檢測分別有7例和23例陽性。

這一發現提示，在不明原因肺炎的診斷中，其他呼吸道病原體檢測陽性不能作為新冠肺炎的排除標準。目前，非SARSCOV-2病原體在華東地區疑似患者中仍很常見。

鼻咽拭子PCR檢測至少有約15%假陰性率

此外，在實驗室確診的NCP病例中，15%的鼻咽拭子標本第一次RT-PCR呈陰性，第二次轉為陽性，另外15%的標本兩次均呈陰性，最終經宏基因組學檢測確診。這一結果表明，目前SARS-COV-2的RT-PCR確實有至少15%的假陰性率。不過，3個宏基因組學檢測陽性但RT-PCR陰性的樣本具有相對較低的序列讀數，表明這些患者上呼吸道病毒載量較低，傳染的可能性較低。

假陰性率背後的原因可能是多方面的。作者認為，這可能與研究中標本采集的方法、標本采集的部位、試劑盒的穩定性、實驗操作多個因素相關。目前上呼吸道標本檢出病毒能否真實反應下呼吸道感染尚有爭論，但基於篩查的簡便性、易操作性等原因，目前常用鼻咽拭子等標本進行篩查檢測。臨床中，對於新型冠狀病毒肺炎，除了可靠的有創的支氣管肺泡灌洗液采集，其他標本選擇包括口咽拭子、鼻咽吸取物、痰液等。但在本研究中，能咳出深部痰液的患者比例較少，因此臨床也需衡量各個標本的可及性及采集過程的安全性。

宏基因組學檢測具有穩定檢測能力

作者最後提到，宏基因組學檢測在NCP診斷中具有可靠、穩定的檢測能力，有助於解決臨床重要或關鍵病例的診斷困難和低陽性RT-PCR結果。

由於類似的放射學表現，僅胸部CT無法準確診斷COVID-2019。此外，其他病原體與SARS-CoV-2共感染的情況需引起注意。

因此，在湖北省以外的低流行地區，如東部地區，目前治療不明原因肺炎的首選可靠方法應該是胸部CT、SARS-COV-2 RT-PCR和多重PCR（快速流感抗原檢測和RT-PCR也可以作為替代品）相結合。