明明有效的藥物，為何對這例患者卻無效……| 留言送好禮

PFS僅2個月！到底為什麼？

晚期EGFR突變型非小細胞肺癌的一線用藥：

EGFR-TKI，

研究數據均支持可獲得較長的無疾病進展時間（PFS）

甚至2-3年的總生存期

但是，為什麼對於這例患者PFS僅2個月？

出乎意料的結果

讓我們一起尋找答案吧~

病史回顧

患者：蔣XX ，男性，46歲。

體檢發現左肺佔位，伴左鎖骨上淋巴結腫大

外院PET-CT：

左鎖骨上淋巴結穿刺病理：腺癌，基因檢測EGFR基因21exon點突變（L858R），ALK（-）

診斷：

• 左肺腺癌，cT1bN3M0 IIIB期

• EGFR（+）L858R

• PS=0

EGFR-TKI 可延長PFS，

研究數據鼓舞人心

一線治療如何選擇呢？對於晚期突變型非小細胞肺癌，相較於化療，選擇靶向治療可以延長患者的無進展生存期（PFS）和獲得更高的緩解率。以下的八大經典研究均證實針對突變型晚期NSCLC一線TKI，PFS可達8-13月。

靶向治療的EGFR-TKI已經被證實可以大幅改善患者的生存，甚至延長生存期至2-3年。

基於首次淋巴結穿刺檢測結果以及有力的數據支持，對於該患者的一線治療毫無疑問選擇了：EGFR-TKI，埃克替尼治療125 mg tid（2014-6-25）。

一個月後進行複查胸部CT（2014-7-23）：左上肺腫塊影，最大層面18×15 mm，淋巴結<1 cm。發現左肺病灶明顯縮小，評估為部分緩解（PR），療效較為滿意，也在意料之中。

但是，1個月後再次複查（2014-8-26）胸部CT，結果卻出乎意料。

意料之外，PFS僅2個月

在本以為療效明顯，歡欣鼓舞之時，2014-8-26再次複查胸部CT發現左肺病灶出現明顯增大，評估為疾病進展（PD）。

考慮患者可能出現EGFR-TKI耐葯，所以選擇了二線治療方案：埃克替尼+DP（多西紫杉醇+順鉑）交替化療，4周期。

經過化療後發現病灶較前出現了明顯的縮小，再次獲得了PR療效。

後續治療也毫無鬆懈，選擇對腫瘤的殘存病灶進行了適形放療（2014-12-22至2015-1-30）：左肺病灶、縱膈、雙側鎖骨上淋巴結區6MvXray，DT60Gy/30Fx。同時又進行了2周期的DP方案化療，並繼續使用埃克替尼。

那麼二線治療是否可以成功，

獲得較長的PFS呢？

二線治療基本達到了預期的效果，控制了患者腫瘤約10個月的時間。之後患者再次出現了PD，原發處病灶和鎖骨上淋巴結病灶均較前出現明顯地增大。

此次，二線治療後肺部病灶出現明顯地增大，左側原發病灶及鎖骨上淋巴結均出現增大，化療的療效已經微乎其微，且可以明確得出EGFR-TKI出現了耐葯。

關於耐葯的相關研究很多，一般來說一代EGFR-TKI耐葯機制包括以下兩方面：旁路的激活和EGFR靶點本身的變化，詳細可見下圖：

國內外指南均推薦對耐葯之後可進行再次基因檢測，並且組織優於血液，血液作為有效補充。

那麼對於該患者選擇哪一處病灶進行活檢呢？

一般來說，活檢部位常選擇出現增大的原有病灶（如肺部病灶、轉移的淋巴結）或者新增的轉移灶（顱腦、骨、腎上腺、肝、肺、胸膜、心包、腹膜、皮膚）。再評估技術的可獲得性、安全性，選擇合適的技術。

對於該例患者而言，患者原發灶和轉移灶（左肺和鎖骨上淋巴結）均出現了增大，依據標本的可及性，最終選擇了鎖骨上淋巴結進行二次穿刺活檢，並將血液檢測作為補充。

★ 血漿基因突變檢測結果：

血液基因檢測方面，該患者存在EGFR和HER2的雙突變。

★ 二次淋巴結活檢（2015-6）

淋巴結活檢同樣提示HER2的E20外顯子插入突變。

原發突變or獲得性突變？

由於患者出現耐葯時間僅有兩個月，考慮患者原發突變導致耐葯可能。所以選取了首次組織再次行基因檢測（2014-6），發現在治療前就已有HER2的突變。

根據以上的基因檢測結果可以明確該患者耐葯的機制是因為HER2的E20外顯子突變導致的。所以下一步治療選擇了HER2和EGFR雙重靶點抑製劑：阿法替尼40 mg qd。

治療效果比較明顯，發現原發病灶出現逐步縮小。

尤其到2015年10月左右病灶出現慢慢消散，出現輕微條索影，評估療效為PR。

在患者的治療過程中也採用基因檢測進行了隨訪，2015-11-02再次檢測血漿基因突變情況如下：

結果說明在療效比較好的情況下仍然存在EGFR和HER2的雙突變，此後也仍然選擇了阿法替尼進行後續治療。

在關於EGFR-TKI的大部分研究數據均支持可獲得較長PFS的背景下，該例患者卻僅有2個月PFS。結果雖出乎意料，但在臨床醫生診療思維的層層剖析下，原因也逐步浮出水面：HER2與EGFR雙突變是EGFR-TKI短PFS的原因之一。

也有二代測序（NGS）的研究告訴我們，EGFR突變的患者，很多伴有合併突變。而治療後短期耐葯，要考慮多重基因突變的可能，如KRAS、TP53、PIK3CA、HER2。因此，在初始治療之前，採用NGS的方法，全面了解患者的基因突變情況，有可能對患者的治療選擇有更好的判斷。

其次對於二次活檢的標本選擇，建議組織優先，血液補充。在某些基因檢測方面，如EGFR、HER2，血漿和組織標本基因檢測的一致性較高。

此外，驅動基因會隨著治療出現動態改變，具有時間異質性和空間異質性。以該名患者為例，其在後續的治療過程中又出現了一些其他基因的突變，而導致治療方案的轉變。

通過以上病例的剖析、治療的轉變，體現了目前精準治療、個體化治療的精神，對於常規治療無效的腫瘤患者，整合患者的各項臨床信息，找到有效的治療方案。精準治療的發展，得益於腫瘤分子生物學和基因組學的飛速發展，使得腫瘤的治療進入另一鼓舞人心的新時代。

專家點評

張新教授

這是我們5年前診治的一個病例，從這個病例，我們領悟了很多。一些觀念，在幾年前只是推測，但後來被一一證實，以至於現在看起來不稀奇；也有一些問題還需繼續探索。

第一，這個患者EGFR敏感突變，但為什麼埃克替尼治療一度緩解，而PFS卻只有2個月呢？答案是治療前的腫瘤就有EGFR和Her-2兩個驅動基因共突變，當EGFR-TKI抑製了EGFR突變的腫瘤細胞時，攜帶Her-2突變的那群細胞就比較快地成長了起來，表現為腫瘤進展和臨床耐葯。現在越來越多的文獻報導，驅動基因或抑癌基因共突變的肺癌更早耐葯。

第二，從這個病例讓我們也更信服了血漿液體活檢的價值。這個患者首次組織病理診斷時，按那時的常規隻做了EGFR和ALK突變檢測，並沒有做更多的基因檢測，直到發生EGFR-TKI耐葯後做血漿液體活檢，才檢測出Her-2突變，我們回過頭來檢測最早的組織標本，才發現Her-2早就存在。實際上該患者在阿法替尼耐葯後，液體活檢還發現了更複雜突變的動態變化。

第三，這個病例還讓我們思考更多靶向治療相關問題：EGFR與Her-2共突變的腫瘤，到底是有兩群細胞各含一個驅動基因呢、還是每個細胞都含有兩個驅動基因？Her-2作為肺癌少見驅動基因，阿法替尼等Her-2抑製劑為什麼療效遠不如EGFR、ALK等相應的TKI呢？是不是Her-2更多地與某些基因共突變呢？

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專家簡介

張新教授

主任醫師，醫學博士，復旦大學附屬中山醫院呼吸科副主任，肺部腫瘤與呼吸介入科主任，中華醫學會呼吸分會介入學組委員，中國醫藥教育協會肺部腫瘤專委會常委，亞太醫學生物免疫學會常務理事，上海市抗癌協會呼吸腫瘤介入專委會副主任委員，上海市抗癌協會肺癌分子靶向與免疫治療專委員會副主任委員，《上海醫藥》雜誌編委。

從事呼吸及肺癌診療工作27年，先後從事的研究工作有肺癌基因診斷及基因治療、靶向與化療的聯合應用、肺癌液體活檢、磁導航引導肺活檢等，作為分中心PI參加多項國際臨床試驗。參編《實用內科學》等專著6部，發表論文三十餘篇。

張勇

復旦大學附屬中山醫院呼吸科副主任醫師，博士

中國醫師協會呼吸分會研究工作工作組委員

中國醫師協會內鏡分會呼吸內鏡青年委員會委員

中國醫藥生物技術協會基因檢測技術分會委員

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