馬軍教授解讀：SELECT-D 研究正式發表，進一步證實利伐沙班用於治療腫瘤相關血栓的療效和安全性

馬軍

教授、主任醫師

哈爾濱血液病腫瘤研究所所長，醫學博士、教授、主任醫師、博士生導師；

中國抗癌協會臨床腫瘤學協作專業委員會執行委員會主任委員；中華血液學會常委；中國科協理事；中國醫師協會理事；《常見腫瘤治療進展》副主編；在急性早幼粒白血病治療上首次採用序貫治療，使急性早幼粒細胞白血病85%患者獲痊癒，是國際公認的金標準方案。在國內外雜誌發表論文280篇，編寫和參與編寫血液病和腫瘤治療專著12本，獲國家、省、市科技獎20餘項。

作為第一項在腫瘤相關血栓（CAT）領域開展的新型口服抗凝葯（NOAC）與低分子肝素（LMWH）頭對頭的研究，SELECT-D 研究的初步結果已於去年底在 2017 美國血液病學會（ASH）年會上公布。近日，美國臨床腫瘤學會 (ASCO) 官方雜誌——《臨床腫瘤學雜誌》(Journal of Clinical Oncology) 正式發表了 SELECT-D 研究結果。《臨床腫瘤學雜誌》是 ASCO 會刊，該刊主要刊載腫瘤預防、診斷、治療與護理的相關研究論文，側重臨床研究，是全球最具權威和影響廣泛的臨床腫瘤學專業期刊，SCI 影響因子為 24.008。

本期，我們邀請了馬軍教授為我們詳細解讀 SELECT-D 研究及其對臨床實踐的指導意義。

SELECT-D 研究設計

SELECT-D 研究 [1] 是一項前瞻性、隨機、開放標籤、多中心研究，旨在比較利伐沙班與達肝素在活動性腫瘤合併癥狀性靜脈血栓栓塞症（VTE）患者中的療效和安全性，詳見圖 1。研究共納入 530 例活動性腫瘤合併癥狀性 VTE 患者，隨機分為達肝素組 (200 IU/kg od 30 天后，150 IU/kg od) 或利伐沙班組 (15 mg bid 21 天后，20 mg od)。主要終點為 6 個月 VTE 複發。假定 6 個月 VTE 累積複發率為 10%，400 例患者的樣本量下 VTE 複發率為估計值±4.5%

圖 1. SELECT-D 研究設計

SELECT-D 研究：利伐沙班顯著降低腫瘤合併 VTE 患者 VTE 複發率

基於之前的 EINSTEIN 研究和 CLOT 研究結果，研究者預估接受利伐沙班治療患者 VTE 累積複發率可能為 10% 或更高。然而，SELECT-D 研究 [1] 結果顯示，利伐沙班組 6 個月累積 VTE 複發率僅為 4%，而達肝素組為 11%。與達肝素相比，利伐沙班顯著降低 VTE 累積複發率 57%(HR：0.43；95%CI：0.19,0.99)， HR 的 95%CI 均小於 1.0，所以利伐沙班降低 VTE 複發風險絕非偶然。詳見圖 2。

圖 2. SELECT-D 研究中患者 6 個月 VTE 累積複發率

SELECT-D 研究：兩組 6 個月累積大出血發生率均低，未觀察到中樞神經系統出血事件

在出血事件方面，達肝素組與利伐沙班組 6 個月累積大出血發生率均低，分別為 6/203 例（4%，95% CI, 2%- 8%）和 11/203 例（6%，95% CI, 3% -11%），兩組均未觀察到中樞神經系統出血事件。

SELECT-D 研究結果與其他 Xa 因子抑製劑 vs. LMWH 的研究結果相一致（Hokusai- Cancer）

近期發表的 Hokusai-Cancer 研究 [2] 共納入 1046 例合併 VTE 的腫瘤患者，所有患者接受至少 5 天 LMWH 治療後，分別接受至少 6 個月的艾多沙班或達肝素治療。研究結果顯示，艾多沙班和達肝素 6 個月 VTE 複發率分別為 6.5% 和 8.8%；大出血發生率分別為 5.6% 和 3.2%。艾多沙班 VTE 累積複發率和大出血發生率均非劣於達肝素。雖然研究間直接比較存在局限性，但 SELECT-D 研究結果與 Hokusai-Cancer 研究結果相一致 [1,2]。

SELECT-D 研究臨床指導意義

作為利伐沙班在活動性腫瘤合併 VTE 治療探索的第一步，EINSTEIN PE/DVT 腫瘤亞組研究 [3] 結果顯示，針對 CAT 患者，利伐沙班單葯治療與依諾肝素/VKA 治療相比，VTE 複發率相當。

然而，利伐沙班可顯著降低活動性腫瘤伴 VTE 大出血風險達 58%(HR:0.42;95%CI:0.18-0.99)。詳見圖 3。2016 年美國胸科醫師學會 (ACCP) 10 指南 [4] 推薦腫瘤相關 VTE，不能使用 LMWH 者，可使用 NOAC（含利伐沙班）。

圖 3. EINSTEIN PE/DVT 腫瘤亞組研究中 VTE 複發和大出血發生率

SELECT-D 研究結果進一步證實，在治療腫瘤相關 VTE 領域，利伐沙班可作為 LMWH 的有效替代藥物。LMWH 依賴 AT-III 起效、需要皮下注射、存在 HIT 風險，長期使用依從性不佳，影響腫瘤患者 VTE 的規範治療。利伐沙班為口服給葯，比每日皮下注射更方便，也是惟一被歐盟葯監局 (EMA) 認可，並批準用於治療腫瘤相關 VTE 的 NOAC。

參考文獻：

1. Young AM,et al.J Clin Oncol. 2018 May 10:JCO2018788034.

2. Raskob GE,et al.N Engl J Med. 2018 Feb 15;378(7):615-624.

3. Prins MH et al, Lancet Haematol 2014;1:e37–e46.

4. Kearon C, et al. Chest. 2016; 149(2): 315-52.