肺癌患者明確ALK基因融合陽性，首選艾樂替尼？

2018年8月12日，國家藥品監督管理局（CFDA）正式批準了新一代ALK抑製劑安聖莎?（通用名：鹽酸阿來替尼膠囊）進口註冊申請，用於治療間變性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase，簡稱 ALK）陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。

商品名：安聖莎 Alecensa

通用名：阿來替尼 Alectinib，又譯為艾樂替尼、阿雷替尼

廠家：羅氏Roche

規格：150mg×56×4

靶點：ALK、RET

服用方法：每次600mg（4粒膠囊），每日兩次，與食物同服。

2015年12月，美國FDA加速批準艾樂替尼上市，用於克唑替尼耐葯或者副作用不耐受的ALK陽性的肺癌患者。2017年11月，美國FDA根據ALEXⅢ期研究結果批準艾樂替尼用於一線治療ALK陽性的轉移性非小細胞肺癌患者。

振奮人心的臨床數據

中位PFS：25.7個月 VS 10.4個月

ALEX研究是一項隨機、多中心、開放標籤III期研究，旨在比較艾樂替尼和克唑替尼一線治療晚期ALK陽性非小細胞肺癌患者的療效和安全性。入組患者將按1：1比例隨機進入艾樂替尼治療組【600mg BID (n = 152)】 或對照組【250mg BID (n = 151)】。

ALEX臨床研究的主要終點為研究者評估的PFS。次要終點包括：獨立評審委員會評估的PFS、至CNS進展時間、客觀緩解率（依據RECIST實體腫瘤的療效評價標準確定）、緩解持續時間、總生存期、與健康相關的生活品質和安全性。這項多中心臨床研究在31個國家的161個中心進行，共入組患者303人。

圖註：港版艾樂替尼

2017年6月，美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公布了ALEXIII期臨床研究結果。研究結果提示：

相較於克唑替尼，艾樂替尼一線治療晚期間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者，可將疾病進展或死亡風險顯著降低一半以上（53%）。

研究的主要終點，即由研究者評估的中位PFS，艾樂替尼組尚未達到（95% CI: 17.7—未達到），而對照組的為11.1個月（95% CI: 9.1-13.1個月）（風險比（HR）=0.47, 95% CI: 0.34-0.65, p<0.0001）。

研究的次要終點目標之一，即由獨立評審委員會評估的中位PFS，艾樂替尼組為25.7個月（95%CI: 19.9—未達到），而對照組為10.4個月（95%CI: 7.7-14.6個月）（HR=0.50, 95% CI: 0.36–0.70; p<0.0001）。

CNS進展率：9.4% VS 41.4%

艾樂替尼可將中樞神經系統（CNS）中疾病進展的風險降低84%（HR=0.16, 95% CI: 0.10-0.28; p<0.0001）。

無論是否存在基線CNS轉移，艾樂替尼治療組的12個月累計CNS進展率僅為9.4%（95%CI:5.4-14.7%），而對照組為41.4%（95%CI: 33.2- 49.4% ）。

中位PFS：34.8個月 VS 10.9個月

2018年6月，美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公布了ALEX研究最新的隨訪數據，艾樂替尼組的mPFS達到34.8個月，非常振奮人心。

在延長10個月隨訪後（中位隨訪時間，克唑替尼組和艾樂替尼組分別為22.8個月和27.8個月）。在ITT（Intent To Treat）人群中，相比克唑替尼組，艾樂替尼組顯著降低57%的疾病進展/死亡風險 分層HR 0.43，95% CI 0.32–0.58；研究者評估的中位PFS，艾樂替尼組為34.8個月，克唑替尼組為10.9個月。

腦轉移患者mPFS：27.7個月 VS 7.4個月

在基線有CNS轉移的患者中，艾樂替尼組和克唑替尼組的mPFS分別為27.7個月vs 7.4個月(HR 0.35，95% CI 0.22–0.56)；在基線沒有CNS轉移的患者中，mPFS分別為34.8m vs 14.7m (HR 0.47，95% CI 0.32–0.71)。在基線有CNS 轉移的患者中，接受WBRT（全腦放療）治療的患者人數分別為：n = 16 艾樂替尼，n = 17 克唑替尼；接受SRS（立體定向放射外科）治療的人數分別為n = 4 艾樂替尼，n = 6 克唑替尼，兩組治療情況均衡，中位轉移病灶數，兩組均為2個。

客觀緩解率ORR：82.9% VS 75.5%

更新的二次評估數據（研究者評估）：ORR 82.9% 艾樂替尼組 (95% CI 75.95–88.51；n = 152) vs75.5% 克唑替尼組 (95% CI 67.84–82.12；n = 151)；中位DOR （Duration of Overall Response）33.3個月艾樂替尼組 (95% CI 31.1–NE；n = 126) vs 11.1個月 克唑替尼組 (95% CI 7.5–13.0；n = 114)，分層HR 0.33，95% CI 0.23–0.48。

不良反應

兩組（克唑替尼 VS 艾樂替尼）三級以上不良反應的發生率為44.7% VS 51%。因不良反應導致劑量減低的患者比例為16.4% vs 20.5%，因為不良反應劑量中止的患者比例為22.4% vs 25.2%。

艾樂替尼組常見的不良反應包括疲勞（36%）、便秘（33%）、肌肉酸痛（24%）和腫脹（23%）。嚴重警告事項包括肝中毒、間質性肺炎、心動過緩、嚴重肌肉疼痛、肌酸磷酸激酶(CPK)升高以及胚胎-胎兒毒性。

ALK陽性可以直接選擇艾樂替尼嗎？

回答這個問題前，先來回顧一下ALK抑製劑的歷史。

1

一代ALK抑製劑克唑替尼（靶點：ALK、MET、ROS1）分別於 2011 年、2013 年通過 美國FDA 和 CFDA 批準，用於 ALK 基因融合陽性晚期 NSCLC 患者的治療。在其他藥物上市前，克唑替尼一直居於ALK 基因融合陽性 NSCLC（非小細胞肺癌）一線治療的霸主地位。

2

《NCCN 非小細胞肺癌臨床實踐指南》（2017.V5) 開始推薦色瑞替尼（靶點：ALK、ROS1、IGF-1R、InsR）作為 ALK 陽性的晚期 NSCLC患者的一線治療（證據等級 1）。

3

在2017年 6 月 22 日更新的 《NCCN 非小細胞肺癌臨床實踐指南》（2017.V7）版本中，正式確立艾樂替尼為 ALK 陽性的 NSCLC 患者一線治療的地位（1 級推薦），而且推薦順序排在了克唑替尼、色瑞替尼之前。

再來聽聽專家怎麼說？

ALEX臨床研究的主要研究者之一，來自美國科羅拉多大學Ross Camidge教授認為，對於ALK陽性NSCLC的管理模式不同於EGFR突變患者。EGFR突變的NSCLC，一線採用奧希替尼治療對比一線一代或二代EGFR TKI，出現T790M耐葯後，二線再給予奧希替尼，這兩種模式的療效似乎是相似的。

然而，對於ALK陽性的NSCLC則截然不同，一線克唑替尼治療的mPFS大概是11個月，二線序貫艾樂替尼治療的mPFS大概是7-8個月，因此患者總mPFS大概是19個月。如果一線採用艾樂替尼治療，研究者評估的mPFS為34.8個月（接近3年）。基於這一結果，我們必須優先使用最好的藥物，而不應該推薦患者接受序貫治療。

也就是說，如果患者明確ALK基因融合陽性，首選艾樂替尼。

價格如何

我們為國家最近超快的審批速度點贊的同時，相信很多患者朋友，更關心藥物的價格以及贈葯政策。目前，國內的價格及相關贈葯政策尚未公布。參考港版艾樂替尼的價格高達每月6萬多，國內一代ALK抑製劑克唑替尼的價格為每月5萬多，我們可以合理預測國內艾樂替尼的價格不會太低。

有沒有仿製版

孟加拉Everest全球首仿Alecnib目前已經獲得孟加拉葯監局的批準合法上市，其規格與原研版相同，為150mg*56粒膠囊，4瓶為28天的劑量。

圖註：孟加拉DGDA官網截圖

圖註：孟加拉Everest仿製版本艾樂替尼

【重要提示】文章資訊僅供參考，具體治療謹遵醫囑！

期待更多的新葯上市，造福更多的患者朋友！更多交流加暖暖：tatahealthy！