溶瘤病毒聯合PD-L1單抗，默克/輝瑞攜手Oncolytics共推進轉移性乳腺癌II期試驗丨醫麥猛爆料

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2019年6月11日/醫麥客 eMedClub/--6月5日，加拿大溶瘤病毒公司Oncolytics Biotech宣布，公司已與默克和輝瑞達成協議 - 將Pelareorep與紫杉醇、PD-L1抗體Avelumab聯合開發，用於治療激素受體陽性、人類表皮生長因子2陰性(HR+/HER2-)的轉移性乳腺癌。Oncolytics和輝瑞將共同承擔II期臨床試驗的相關費用。

Pelareorep(REOLYSIN?)由Oncolytics Biotech研發，是一種靜脈注射的溶瘤病毒，可誘導選擇性腫瘤溶解並促進發炎的腫瘤表型 - 使「冷」腫瘤「變熱」 - 通過先天性和適應性免疫反應來治療多種癌症。Pelareorep已顯示出與免疫檢查點抑製劑的協同作用，並且還可與其他批準的免疫腫瘤學藥劑協同作用。該公司正積極準備轉移性乳腺癌的III期登記研究。

Avelumab(Bavencio?)由默克、輝瑞聯合研發的人類抗程序死亡配體-1(PD-L1)抗體，通過阻斷PD-L1與PD-1受體的相互作用，已證實Avelumab在臨床前模型中能解除T細胞介導的抗腫瘤免疫應答的抑製。Avelumab還表現出在體外通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒性(ADCC)誘導NK細胞介導的直接腫瘤細胞裂解。

Avelumab是美國FDA批準的首個治療默克爾細胞癌的藥物。其他獲批適應症包括：局部晚期或轉移性尿路上皮癌(二線治療)、晚期腎細胞癌(一線治療, 聯合抗血管生成藥物阿西替尼)。目前正在進行臨床研究，用於治療HR+/HER2-轉移性乳腺癌，尚未獲得批準用於該適應症。

Oncolytics Biotech總裁兼首席執行官Matt Coffey博士說：「此次聯合開發協議反映出，人們對溶瘤病毒和免疫檢查點抑製劑的潛在協同效應越來越感興趣，這為我們的技術提供了又一個驗證點。我們相信，pelareorep具有廣泛的適用性，可以提高多種癌症適應症檢查點抑製劑的有效性。」

「我們期待著與Oncolytics合作，評估Avelumab與溶瘤病毒平台治療轉移性乳腺癌的潛在協同作用。」輝瑞腫瘤學高級副總裁兼首席開發官Chris Boshoff博士說。

「通過與Oncolytics的合作，我們繼續推進我們的戰略——開發創新的免疫治療組合，應對最具挑戰性的癌症，」默克生物製藥業務免疫腫瘤學全球臨床開發副總裁Kevin Chin說。

為數不多的「靜脈注射版」溶瘤病毒

Pelareorep(REOLYSIN?)是一種未經修飾的呼腸孤病毒的非致病性專有分離物，由加拿大卡爾加裡大學的臨床前研究發現。

呼腸孤病毒天然存在於哺乳動物的呼吸系統和腸道系統中，大多數人在成年期接觸呼腸孤病毒，但感染通常不會產生癥狀。早期研究表明，它在某些癌細胞系中繁殖良好，人們才開始注意到呼腸孤病毒是一種潛在的癌症治療藥物。

研究顯示，pelareorep在Ras信號通路激活的細胞中特異性複製，而對不具有Ras通路激活的細胞影響非常小。Ras蛋白及其上遊元件的過度激活可能在超過三分之二的人類癌症中發揮重要作用，包括大多數轉移性疾病，這表明pelareorep可能是許多Ras通路激活的腫瘤及一些細胞增殖疾病的有效治療藥物。

▲ pelareorep的作用機制（圖片來源：Oncolytics Biotech）

目前，在研的大多數溶瘤病毒也都是採用瘤內注射的給藥方式，全身性的靜脈注射方案是對溶瘤病毒安全性的一大挑戰，而Oncolytics Biotech正是為數不多專註於此的溶瘤病毒公司，並且取得了不錯的進展。

2015年，pelareorep獲得美國 FDA 的孤兒葯認定，用於治療卵巢癌、胰腺癌、輸卵管瘤和惡性膠質瘤。

2017年，Oncolytics Biotech在美國癌症研究協會(AACR)年會上公布的一項II期研究結果表明，pelareorep與紫杉醇聯合用藥可以有效延長攜帶p53突變的轉移性乳腺癌患者的總生存期(OS)，從10.4個月延長到17.4個月。因此，pelareorep獲得了FDA用於轉移性乳腺癌治療的快速通道指定。

目前，該公司目前正在積極準備pelareorep針對轉移性乳腺癌的III期臨床試驗。如果pelareorep能成功推向市場，那麼溶瘤病毒療法的靜脈給藥方案有望顯著提高臨床適用性及擴大患者人群。

面臨瓶頸，聯合療法的潛在突破

截至目前，FDA批準的首個同時也是唯一一個溶瘤病毒療法是Amgen(安進)公司的單純皰疹病毒T-Vec(Imlygic)，瘤內注射用於黑色素瘤的局部治療方案。

越來越多的臨床證據表明，Imlygic可以加強對另一類重要的抗癌藥物的反應率：免疫調節檢查點抑製劑。這些興奮建立在默沙東的PD-1單抗Keytruda(pembrolizumab)和百時美施貴寶的CTLA-4單抗Yervoy(ipilimumab)與Imlygic和其他溶瘤性皰疹病毒、腺病毒、細小病毒和呼腸孤病毒的組合。

將Imlygic等溶瘤病毒與檢查點抑製劑結合起來的理由非常引人注目。溶瘤病毒被選擇或設計以對癌細胞發起多重攻擊：在到達腫瘤後，它們進入、選擇性地複製並裂解受感染的細胞，擴散到鄰近細胞並釋放局部炎症信號，包括腫瘤抗原。這觸發了免疫監視，可能引髮針對癌症的適應性和先天性全身免疫反應。

檢查點抑製劑通過禁用癌細胞的免疫逃逸機制起作用，但實際上許多腫瘤仍然對免疫殺傷有抵抗力。

例如，PD-L1或其受體PD-1的抑製劑，僅對少數實體瘤(例如，黑色素瘤)起作用，它們已經存在預先的低水準免疫應答。對於許多其他腫瘤類型(例如，甲狀腺和乳腺癌)，體細胞突變水準相對較低(每兆鹼基少於10個突變)，缺乏通過主要組織相容性複合物在細胞表面上呈遞的新生抗原，這使得這種腫瘤在免疫邏輯上譽為「冷」。

縱觀目前已經上市的PD-1/L1抑製劑，屢屢碰壁：Tecentriq治療膀胱癌3期臨床失敗，Bavencio治療胃癌3期臨床失敗，Opdivo治療膠質母細胞瘤3期臨床失敗...針對大多數的癌種，臨床研究顯示，單葯使用PD-1/L1抑製劑的客觀緩解率ORR(腫瘤縮小達到一定量並且保持一定時間的病人的比例)只有大概20%-40%。除經典型霍奇金淋巴瘤例，單葯使用PD-1抑製劑的ORR可高達80%。

溶瘤病毒被認為是一種開啟局部免疫反應以「加熱」腫瘤的手段。這和對「冷」腫瘤出手無策的檢查點抑製劑來說，簡直就是雪中送炭，或是突破瓶頸的製勝法寶！該組合有望應用到更多的癌症類型。

相關合作及臨床數據梳理

2017年，頂尖學術雜誌《cell》報導了一項Ib期臨床研究，21例晚期黑色素瘤患者接受T-Vec與PD-1抗體Keytruda聯合治療。中位隨訪18.6個月的時間內，患者耐受良好，沒有發生劑量限制性毒性。

令人振奮的是，客觀緩解率(ORR)達到62％，完全緩解率(CR)為33%(所有腫瘤負荷消失並持續4周以上)，對比單葯Keytruda治療黑色素瘤的ORR(通常約為35%-40%)要高得多！

日本Takara Biotech正在美國進行的II期試驗中測試Canerpaturev(C-REV, 以前稱為HF-10)與Opdivo組合，用於治療晚期黑色素瘤。HF-10也在II期試驗中測試與Yervoy的組合。該公司於去年10月的歐洲腫瘤內科學會(ESMO)年會上公布了頂線結果，來自27名患者的療效分析數據顯示，該組合的1年存活率為45.7％，中位存活時間為318天。

剛剛結束的美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上，Oncolytics Biotech、深圳亦諾微、Takara Bio、Oncolys BioPharma公司也公布了相關聯合療法的臨床前/臨床數據，大都顯示溶瘤病毒與免疫檢查點抑製劑的協同增強作用。

【2019 ASCO】溶瘤病毒療法最新進展，杜克大學致命腦瘤I期試驗、亦諾微新一代溶瘤性皰疹病毒...丨醫麥客盤點

參考出處：

醫麥猛爆料

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