讓免疫細胞潛入大腦，殺死躲藏的腫瘤

2017年被稱為是CAR-T療法的元年。作為一類顛覆性的癌症療法，它能讓許多患者的病情徹底消失。第一位接受CAR-T療法的小女孩在病情穩定後，已經5、6年沒有癌症，從臨床上看，這等同於治癒。

儘管CAR-T療法在癌症治療上取得了足以載入史冊的成績，我們也需要清醒地認識到，它不是治療癌症的萬靈藥。的確，它在血液癌症（如白血病）的治療上有極大潛力，但對於實體腫瘤（如肝癌）而言，它的效果就大打折扣。

▲這項研究有望帶來全新的細胞療法，治療腦瘤（圖片來源：《自然》）

這就是為啥今天發表的一項研究引起了極大的關注。這項研究裡，一支跨國研究團隊開發出了一種技術，能讓CAR-T細胞穿透血腦屏障，對腦腫瘤發動進攻。要知道，腦瘤由於其位置特殊，一直是難以有效攻克的癌症類型。能夠對這種躲在大腦裡的癌症進行治療，無疑是人類取得的一大進步。該研究今日在線發表在了《自然》雜誌上。

我們知道，健全的血腦屏障對於人體而言是必須的，它能決定哪些細胞和分子能夠進入大腦，從而保護這一重要的器官。然而，這層保護傘卻會被癌細胞所利用。這些癌細胞仗著有血腦屏障的保護，肆無忌憚地在大腦裡生長。免疫細胞等卻容易被屏障拒之門外，無法進攻大腦腫瘤。

▲本研究的第一作者Heba Samaha研究員（左）與通訊作者Nabil Ahmed教授（右）（圖片來源：Baylor College of Medicine）

這支團隊從大腦疾病中得到了靈感——在一種叫做多發性硬化症的疾病裡，T細胞能夠進入大腦，對神經細胞造成傷害，導致癥狀。那這些免疫細胞是怎樣穿透血腦屏障的呢？「如果我們能理解多發性硬化症中，T細胞如何滲透進大腦，我們就有希望開發出穿透血腦屏障的T細胞，並以極高的密度去浸潤大腦腫瘤。」本研究的通訊作者，貝勒醫學院的Nabil Ahmed教授說道。

結合之前的研究，這支團隊推演出了T細胞滲透進大腦的秘密途徑。原來在多發性硬化症患者體內，幾類細胞黏附分子通過兩個步驟，決定了T細胞能否進入大腦。在第一步裡，T細胞會微弱地結合血腦屏障內皮表面的ALCAM，並稍作停留。此時，第二步就顯得至關重要——ICAM-1與VCAM-1等分子會緊緊抓住T細胞，讓它們穿越屏障，進入大腦。

▲本研究的圖示（圖片來源：《自然》）

而癌細胞果然利用了這個機制，逃避T細胞的攻擊！儘管與癌症相關聯的內皮細胞上同樣有ALCAM表達，但其ICAM1的水準卻出現了下降，VCAM1更是消失了。缺乏了這兩個好幫手，T細胞擠破腦袋，也擠不進血腦屏障，對腦瘤的攻擊也就無從說起了。

但再狡猾的狐狸，也聰明不過經驗豐富的獵手。知道了癌細胞的小伎倆，研究人員們很快就開發出了見招拆招的策略。很明顯，T細胞無法穿透血腦屏障的原因是黏附力不足。為了增強黏附力，科學家們給T細胞進行了改造，對其表面的CD6蛋白進行了修飾，後者正是與ALCAM結合的關鍵。在改造之後，T細胞與ALCAM的結合能力大大增強，彌補了黏附力不足的問題。

「於是，T細胞與癌症相關內皮細胞的結合，就能從血液中捕獲T細胞，讓它們穿透內皮，浸潤到膠質母細胞瘤和髓母細胞瘤裡。」 Ahmed教授補充道。

▲裝備了新武器的CAR-T細胞（紅色），顯著延長了小鼠的生存率（圖片來源：《自然》）

那麼，這種技術能用來治療腦瘤嗎？在小鼠模型裡，答案是肯定的。研究人員們設計了針對膠質母細胞瘤的CAR-T細胞，並做了多組小鼠實驗：其中一組的CAR-T細胞配備了新研發的穿透血腦屏障的技術，另一組裡，CAR-T細胞則沒有裝備新式武器。結果可想而知。在對照組裡，CAR-T細胞的療效和過去的研究結果一致，不容樂觀；而裝備了新技術的CAR-T細胞，顯著延長了小鼠的生存期。

這項令人振奮的結果，也讓研究人員們看到了未來前進的方向。如果在人類臨床試驗中證實其潛力，在包括腦瘤在內的諸多大腦疾病上，我們有望迎來全新的細胞療法。