乾貨丨孔洪：利尿劑在心衰中的應用技巧

體液瀦留是心力衰竭（心衰）患者的主要挑戰，可導致心臟功能失代償，是患者住院和重複住院的主要原因；同時體液瀦留可能惡化預後；加劇心室重構和功能不全。利尿劑是治療急性心衰的最常用藥物，只要患者存在容量超負荷，不同類型心衰或都需要利尿劑治療。

在急性心衰治療過程中需要掌握利尿劑的應用技巧和方法，如應用何種利尿劑？何時應用何種劑量？採用靜脈還是口服？對此，四川省人民醫院孔洪教授對上述問題進行了全面闡述。

一. 作用機制及藥物選擇

圖1. 各種利尿劑的作用機制和部位

袢利尿劑與噻嗪類利尿劑作用在離子泵上，分別作用於髓袢分支及遠曲小管，利尿的同時排鈉排鉀。醛固酮拮抗劑和血管加壓素V2受體拮抗劑作用於集合管，新指南已經將醛固酮拮抗劑從利尿劑轉運站劃到神經激素受體拮抗劑。

托伐普坦兼具利尿和神經激素受體拮抗作用，目前其利尿效果已被很好地證實，排水同時也排鈉，但排水機制不依賴於排鈉。

圖2. 指南對利尿劑使用劑量的推薦

噻嗪類利尿劑不作為一線利尿葯，大多數時候用於治療高血壓或慢性心衰輕度水腫，而保鉀利尿劑因其利尿效果較弱，臨床已很少使用。

新型利尿劑，如托伐普坦，作用與以往使用的利尿劑機理完全不同，排水不排鈉，故又稱為排水利尿劑。可提高血管滲透壓，降低靜水壓力，維持血管內容量，消除器官和組織水腫，且不激活RAAS和交感神經。

袢利尿劑呈劑量依賴性增加鈉排泄15%~25％（噻嗪類為5%~10％），並明顯增加自由水的清除（噻嗪類傾向於減少自由水的清除）。另外在肌酐清除率（CrCl）<30~40 ml/min時，噻嗪類利尿劑無效。因此，袢利尿劑是應用於多數急性心衰或心功能在Ⅲ~Ⅳ期慢性心衰患者的優選利尿劑。

二. 利尿劑在心衰中的應用技巧

1.給藥方式

利尿劑是靜脈推注？還是持續輸注？這在心血管領域是引發關注的問題，但目前仍無大樣本循證研究證實。

早期的DOSE研究對嚴重心衰患者進行24小時連續靜脈給葯或2次/天靜脈推注給葯，結果表明兩組的利尿效果一致，神經激活程度無明顯差別，兩種方法是等效的。

但另外一項薈萃分析顯示，與靜脈推注相比，持續輸注利尿劑可實現更大的尿排出量，更短的住院時間及更輕的腎功能損害。認為持續輸注方式有利於利尿劑連續輸送至腎小管、血液濃度均衡，減少利尿後反跳性鈉瀦留，維持穩定的利尿效應。

Pivac N等報導了20例嚴重心衰患者比較以上兩種方法的療效，結果表明在難治性心衰患者中連續靜脈給葯比傳統的間斷靜推呋塞米療效好，尤其在高劑量、需較長療程的患者中效果更好。

2.應用劑量

利尿劑的使用一定達到最大有效劑量。超過最大有效劑量不但不增加療效，而且可能是有害的，可能會出現一定的副作用。

2015年歐洲急性心衰院前和院內管理共識推薦，所有急性心衰患者均可考慮靜脈呋塞米20~40 mg作為起始劑量；新發心衰或未應用利尿劑維持患者，靜脈呋塞米起始劑量為40 mg；持續性心衰或口服利尿劑維持治療的患者，至少應用與口服劑量相當的呋塞米快速靜注。

2014年中國心衰診斷和治療指南推薦，如果平時使用袢利尿劑治療，最初靜脈劑量應等於或超過每日所需劑量。

3.劑量調整

2014年中國心衰診斷和治療指南推薦，利尿劑使用應從小劑量開始，逐漸增加劑量，直至尿量增加。體重量每天減少0.5~1 kg為宜，嚴重水腫患者可超過1 kg。一旦癥狀緩解，病情控制即以最小有效劑量長期維持，並根據液體瀦留情況隨時調整劑量。

每天體重變化是最可靠監測利尿劑效果和調整利尿劑劑量的指標。

利尿劑的階梯療法

將尿量控制在3~5 L/d，維持現有利尿方案；＞5 L，利尿劑減量：＜3 L，調整利尿劑劑量。具體如下：

①第一階梯：計劃袢利尿劑≤80 mg/d，40 mg iv，5mg/h泵入；

②第二階梯：袢利尿劑81~160 mg/d，80 mg iv，10 mg/h泵入，美托拉宗5 mg/天；

③第三階梯：袢利尿劑161~240 mg/d：80 mg iv，20 mg/h泵入，美托拉宗5 mg bid；

④第四階梯：袢利尿劑＞240 mg/d，80 mg iv，30mg/h泵入，美托拉宗5 mg bid。

若24 小時後患者依然容量負荷過重，繼續以上方案。

三. 利尿劑抵抗

在診斷利尿劑抵抗之前，必須排除血容量不足。長期、大劑量應用利尿劑及限制水鹽攝入會導致血容量不足，血容量不足是導致利尿劑效果差的重要原因。

利尿劑抵抗的原因及防治策略如下。

①利尿劑是"閾藥物"，只有超過"閾劑量"才能達到治療效果。因此，可在嚴密監測腎功能和電解質的情況下根據臨床情況增加袢利尿劑劑量。

②製動現象：與利尿劑激活腎素血管緊張素醛固酮系統（RAAS）和交感神經系統有關；可以聯合使用醛固酮受體拮抗劑。

③利尿反應減弱或消失：聯合應用利尿劑，臨床常用治療方案是聯合應用噻嗪類利尿劑（氫氯噻嗪等），即使在合併明顯腎功能不全的患者，噻嗪類藥物也有增強袢利尿劑利尿效果的作用。

④利尿後鈉瀦留或"反跳"：改變利尿劑應用方式，靜脈推注袢利尿劑後持續靜脈內給葯或1日內多次靜脈推注是糾正利尿劑抵抗的有效方法。

⑤同時使用非甾體類消炎藥，非甾體類消炎藥加重利尿劑抵抗，比如阿司匹林，止痛藥等，應注意避免使用。

⑥高鹽飲食：建議限制鈉攝入<2~4 g/d。

⑦低蛋白血症：袢利尿劑在體內需同白蛋白結合才能發揮生物學作用；糾正低血容量，靜脈補充白蛋白聯合使用利尿劑可改善利尿葯的療效和患者整體狀況。

⑧腎功能受損：更換袢利尿劑，托拉塞米有80％通過肝臟代謝，所以腎功能衰竭時該葯半衰期變化很小，且托拉塞米有一定內源性抗醛固酮作用，此外也可選用布美他尼。小劑量多巴胺可增加穩定性心衰患者的腎小球濾過率和腎血流量。

⑨低鈉血症：目前認為托伐普坦是治療低鈉血症的首選用藥。

⑩單用利尿劑效果不佳：對於應用利尿劑 48小時仍持續少尿的患者，應根據血壓情況加用不同的藥物。SBP＜90 mmHg，加用正性肌力葯，臨床應用局限於低收縮壓和低灌注的患者；SBP＞120 mmHg，加用血管擴張劑。重組人腦利鈉肽具有多種有益於心衰治療的作用，聯合袢利尿劑，可迅速緩解心衰癥狀、增加尿量。