乾細胞用於修復肝硬化從什麼時候開始的？

肝硬化(liver cirrhosis,LC)是一種常見的慢性肝病，我國是全球肝硬化發病率、死亡率最高的國家。多數患者是肝炎後肝硬化，少部分是酒精性肝硬化和血吸蟲性肝硬化。表現為肝細胞變性壞死、纖維組織瀰漫性增生、再生結節形成等，最終使肝臟逐漸變形、變硬。晚期常出現上消化道出血、繼發感染、腹水、癌變等併發症。

肝細胞乾預曾一度被認為是很有希望的療法，但大量研究表明移植後的肝細胞在體記憶體活和增殖十分困難，臨床實用價值不大。

間充質乾細胞修復肝硬化正在成為一種損傷小、併發症少的康復手段。本文就乾細胞的生物學特性及其在肝硬化方面的作用進行綜述。

2000年，日本學者Alison、Theise、Korbling等研究證實間充質乾細胞(mesenchymal stem cells, MSCs)具有向肝實質細胞分化的潛能。

間充質乾細胞（MSCs） 是一類具有自我增殖和多向分化潛能的多能乾細胞。大量研究表明間充質乾細胞（MSCs）能向多種細胞分化，具有強大的可塑性。在一定的微環境中間充質乾細胞（MSCs）可被誘導分化為肝細胞、成骨細胞、軟骨細胞、骨骼肌細胞等。已經在骨髓、臍帶、等許多組織中分離出了間充質乾細胞。

肝纖維化及肝硬化的損傷與一般修復機制

正常情況下，肝臟的實質細胞和細胞外基質保持著動態平衡，從而保證肝臟的各種生理功能。

1、肝臟受損後，典型的修復過程包括兩個方面:

一方面是肝細胞再生，即新生的肝細胞替代受損、壞死的肝細胞發揮作用。

新生肝細胞來源包括:

(1) 成熟肝細胞，通過有限的有絲分裂補充肝細胞的數量，其增殖能力及修復作用有限；

(2) 肝前體細胞（肝卵圓細胞、肝乾細胞），肝臟受損時可定向增殖分化為肝細胞或膽管上皮細胞參與肝臟修復，能起到一定的代償修復作用，但肝內所含數量有限，在增殖分化能力上弱於多能乾細胞；

(3) 非肝源性多能乾細胞，如骨髓乾細胞、骨髓間充質乾細胞等，此類細胞具有強大的增殖分化能力，在肝損害的微環境下可以增殖分化出較多的肝細胞，因此是理想的肝臟修復細胞來源。

另一方面則是纖維組織增生，纖維結締組織代替了肝正常的實質組織。

因此，阻斷或逆轉肝纖維化發展進程及促進肝細胞再生是康復的主要方面。

2、乾細胞為肝硬化的修復提供了新的手段：

基礎研究：乾細胞作為一種具有橫向分化能力的多能乾細胞，近年來大量研究表明在合適的培養條件下其在體內外均可以向肝細胞分化。

2000年，日本學者使用大鼠骨髓乾細胞，加入不同濃度的HGF（乾細胞生長因子）進行體外誘導培養之後，發現了骨髓乾細胞可以分化為肝樣細胞。

乾細胞在肝病修復方面的臨床研究證實，經乾細胞修復後的患者,其臨床一般情況好轉，肝功能改善。

1）國內曹葆強、許瑞雲等對40例肝硬化門靜脈高壓症患者的研究表明，自體骨髓細胞經門靜脈修復組患者的肝功能和肝纖維化血清學指標有明顯改善且無明顯不良反應，證實了乾細胞修復的可行性。

2）王福生等分析了45例慢性B肝失代償性肝硬化患者，其中30例患者接受臍帶來源間充質乾細胞（UC- MSC）移植，15例患者接受生理鹽水作為對照組，隨訪1年後結果顯示乾預組腹腔積液明顯減少，肝功能顯著改善，MELD Na評分明顯減少。「

3）Terai等報導了9例肝硬化失代償期患者經外周靜脈骨髓乾細胞移植的臨床療效，隨訪1年後血清白蛋白、總蛋白顯著提高，Child-Pugh評分顯著減少，並且肝組織活檢提示AFP、PCNA（增殖細胞核抗原）顯著升高，說明有新的肝細胞生成。

4）軍區醫院消化內科郭主任等經股動脈肝內自體骨髓乾細胞移植修復肝硬化102例報告，術後複查提示：血漿蛋白改善在各項指標中最顯著，其次為凝血功能的改善，可改善肝臟合成蛋白功能，對目前肝硬化腹水的患者具有積極意義。第2個明顯改善的指標為纖維蛋白原和凝血酶原時間，同樣代表肝臟的合成功能提高。

乾細胞的移植途徑

移植途徑的選擇可能會直接影響到移植細胞在肝臟的定植量，進而影響乾預效果，臨床上細胞的移植途徑主要包括介入方法行滴注靜脈移植。

目前對於移植的骨髓乾細胞或間充質乾細胞發揮修復作用的具體機制有了初步的了解，機制可能包括:

(1) 直接分化：在肝臟損傷微環境的影響下定植、增殖，並分化成為肝細胞發揮作用；

(4) 間充質乾細胞通過高表達基質金屬蛋白酶降解細胞外基質，直接降解肝內過量沉積的細胞外基質，減輕肝纖維化；

(5)間充質乾細胞不僅能分化為肝細胞，而且在體內具有免疫調節的功能，減輕肝臟炎症反應和損傷。

乾細胞能遷徙並歸巢到受損的肝組織，分化為肝樣細胞，抑製肝細胞凋亡，刺激內源性肝細胞再生，促進造血生長因子、表皮生長因子和血管內皮生長因子分泌，從而增強肝臟再生。

有文獻報導，日本學者把骨髓細胞用肝細胞生長因子培養出了肝臟細胞，還有科學家把造血乾細胞培養成肝細胞。

在大量動物試驗成功的基礎上，乾細胞逐漸向臨床研究過渡。乾細胞為肝病患者提供了一種新的選擇。

1992年，Mito首次將乾細胞用於修復肝硬化，為乾細胞修復肝病探出了一條新路。

從2005年至今，國內多家醫院及臨床機構開展了大量乾細胞修復肝臟疾病的臨床試驗。

當然，也不是所有患者都適合乾細胞修復。

醫生需要綜合考慮患者的年齡、病程、各種臨床指標和合併症等各方面情況。如果肝臟基本情況較好，局部微環境尚好，肝臟功能未完全衰竭，那麼利用乾細胞修復將收到更為理想的效果。

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