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研究|從《Gut》發表中藥原創研究看中藥現代化之路:可複製的槐耳模式

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「賈薇薇 牛艷紅 秦苗·從《Gut》發表中藥原創研究看中藥現代化之路:可複製的槐耳模式,[562].醫師報,2018-8-23(12~13)

1997年,槐耳顆粒在我國獲批上市,用於原發性肝癌的治療。因其在20多年臨床應用過程中未發現明顯毒副作用,患者耐受性好,價格低廉,成為原發性肝癌及肝癌術後防止複發的普遍用藥。2008年,槐耳顆粒獲批在功能主治中增加肺癌、乳腺癌、胃腸癌的適應證。

但槐耳顆粒也像很多中藥目前的處境一樣,沒有量化的、明確的臨床療效數據,處在一種非常微妙的混沌狀態:吃了沒有壞處,但究竟對疾病治療有多大的促進作用沒有科學嚴謹的數據來支撐。

2018年5月,在陳孝平院士主導下,歷時6年,全國39個臨床中心參與的槐耳顆粒臨床試驗結果發表在《Gut》雜誌上。結果表明,服用槐耳顆粒能降低肝癌切除術後33%的複發風險,降低44.7%的死亡風險。這也代表了世界主流科學界認可了槐耳顆粒對原發性肝癌的治療效果。

正如很多參與臨床試驗的醫生所說,降低15%複發風險就已經是了不起的數據,槐耳顆粒的療效完全超出預期。

陳孝平 院士

樊嘉 院士

戴朝六 教授

王毅軍 教授

莢衛東 教授

尹平 教授

劉連新 教授

崔雲甫 教授

楊永生 教授

華向東 教授

槐耳顆粒的成功,開闢了一種模式:從獲批上市到長時間臨床觀察的真實療效,從基礎研究到臨床驗證的成功,我們幾乎可以觸摸到一條帶有槐耳標籤的中藥現代化之路。臨床上還有很多「槐耳」,槐耳顆粒的研究仍在繼續,讓我們以槐耳顆粒走向世界為起點,開闢一條可複製的中藥走向世界之路。

醫療體系的碰撞 殊途同歸於療效

如果我們用世界的眼光來看,中醫屬於傳統醫學的一種,各個國家都有自己的傳統醫學。中國醫科大學附屬盛京醫院戴朝六教授回憶參觀德國藥廠的試驗室,在藥物發展史的陳列館裡,發現德國的藥物也是從動植物中發現某種療效,進而開展研究才逐步走到現代醫藥發展之路。但為什麼中藥沒有走向世界?哈醫大附屬第一醫院劉連新教授認為,很重要的一個原因是中藥的機理不清楚。

「目前國際上通用的思維理念是,如果一種藥物有作用,是其中某種成分在起作用。」劉連新說,而中藥是所有的藥物成分加在一起才有效,提取出一種成分反而無效,「這就是中西方對事物的看法不同,中醫講究辨證施治,西醫講究點對點的靶向。」

中藥的不確定因素和變化性很大,要因時、因地、因人製宜,還要隨著病情變化、標本緩急而靈活用藥,患者的癥狀可因氣候、飲食、情緒等不斷變化,治療方葯亦隨之發生變化。「既往中藥主要是針對每個個體進行辨證施治。」天津市第三中心醫院王毅軍教授說,每一位患者都有其自身特點,存在異質性,但對於個案的應用經驗並不能推廣至多數患者,這極大地限制了中藥的普適及推廣。

儘管中藥與現代醫學理念上有許多不同,戴朝六教授認為,中藥的有效性與西藥的靶向藥物之間並沒有矛盾,以槐耳顆粒為例,很多研究表明其針對腫瘤治療其實也存在靶向性。「藥物的關鍵在於療效。」蘇州醫學院第一附屬醫院錢海鑫教授說,中藥的療效有目共睹,有很多尚未發覺的作用,欠缺的是循證醫學證據的積累,中藥走向世界的關鍵,是用數據證明確切的療效。

與國際接軌 用科學方法理直氣壯

目前循證醫學證據是藥物臨床應用的金標準。藥物從研發到上市,經歷了動物試驗、基礎研究、機制研究,以及長時間、多中心的臨床實踐觀察,「唯有積累了科學證據,才能使醫生和患者信服,放心使用。」 復旦大學附屬中山醫院樊嘉院士說,通過科學的方法證實藥物的有效性,才可使藥物的臨床應用更加理直氣壯。

中國科技大學附屬第一醫院莢衛東教授認為,要擁有這份「理直氣壯」關鍵是要遵循國際通用的試驗方法和標準,「其一,是符合科學原則,從研究方向的選擇到研究方案的制定,均應符合相應的研究要求以及臨床實際需求;其二,應符合倫理學原則,力求保證患者的最大利益。」 莢衛東教授說。

此次槐耳顆粒的多中心前瞻性隨機對照臨床試驗,按照華中科技大學公共衛生學院尹平教授介紹,「試驗從設計階段到最終的數據處理都嚴格遵守科學流程,國際標準下得出的結論,經得起任何考驗。」

對此,戴朝六教授認為,槐耳顆粒在《Gut》雜誌上發表給中國醫生提了個醒,說明我們以前做的研究過於粗糙,只要我們更精細、更科學,看療效的同時兼顧研究過程的嚴謹性,中藥必將有無限的可能。

槐耳顆粒的成功給了我國中藥研究方面很多啟迪,中藥作為世界傳統醫學的一部分,不能將其視為特殊藥品,而是只要做好研究,得出科學的數據,就有機會在《Gut》這樣級別的雜誌上發表。正如華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院陳孝平院士所說,《Gut》審稿苛刻並不只針對中藥研究,而是對所有的研究文章都極其嚴格,槐耳顆粒的研究能夠發表在《Gut》雜誌上,意味著其與世界其它醫學研究站在同一平台接受檢驗,不會因為我們是中藥而有任何特殊。

未來之路 還有無限的期待和可能性

鑒於中藥的自身特徵,莢衛東教授認為,目前對於中藥發揮作用的關鍵成分的探討還不夠深入,對其最關鍵的作用部門也並不了解,「未來應在這些方面加大科研力度,探討中藥發揮作用的真正原因。」 莢衛東教授說。

對此,哈爾濱醫科大學附屬第二醫院崔雲甫教授認為,槐耳顆粒的成功「只是一個開端」,希望接下來通過研究找到槐耳顆粒的作用機理,對藥物進行人為增效和修飾,進一步提高其抗癌效果。

關於中藥如何走向世界,劉連新教授認為有兩個大的方向和模式,第一個就是像槐耳顆粒一樣,用效果征服世界;第二個就是進一步做細做深,研究其作用機理,像青蒿素和三氧化二砷一樣,從中藥中提取,分離單體化合物,進一步進行人工乾預和增強。「傳統的中藥熬製服用會逐漸淡出視野,」戴朝六說,以後的方向是研究中藥的作用機制,而中藥的寶庫取之不盡,可研究的方向非常多。

吉林大學附屬第二醫院楊永生教授介紹,目前槐耳顆粒已被各項體外研究和動物試驗證實具有潛在的抗癌作用,包括抗增殖、阻轉移、抑血管生成、誘導細胞凋亡、調節腫瘤特異性免疫和抑製腫瘤乾細胞的作用。「從大的方向來看,腫瘤的生長機理都是一樣的,槐耳顆粒治療腫瘤的機理使得其在理論上對所有的腫瘤都有效果。」楊永生教授表示,實際有沒有效果,還需要嚴格的科學試驗和臨床研究來證實,並在臨床上大規模使用。

目前槐耳的臨床適應證已擴展至肺癌、乳腺癌、胃腸癌,由北京大學醫學部聯合相關試驗室,對槐耳顆粒的有效成分進行了分離和驗證,明確了4個單體的組成和作用,已取得中國專利授權。日前,日本學者田中真奈実通過果蠅為模型發現槐耳能夠逆轉腫瘤乾細胞,無疑為槐耳的研究又添上了濃墨重彩的一筆。

從槐耳顆粒的每一個研究點出發,都存在尚未開發的化學預防和治療潛能,這也是中藥具有無限期待和可能性的佐證。正如遼寧省腫瘤醫院華向東教授所說,中藥到底有沒有效果,有什麼效果,一傳十、十傳百小作坊式的方式已經被國際上循證醫學時代所淘汰,中藥的未來必然要走向驗葯-機理研究之路,「古老中藥要用現代的科學方法加持。」

追根溯源:日本專家探索槐耳抗癌機制

我和槐耳的故事

▲日本Bradeion醫學科學研究所 田中真奈実

日本Bradeion醫科學研究所所長 田中真奈実教授

科學進步的基礎是堅信每一個結果都有其原因。從一開始,我們就有非常強烈的動力去探索槐耳治癒腫瘤(結果)的作用機制(原因)。

2016年,我們成功地證明了槐耳發揮抗癌作用是通過修復異常的Hippo信號通路實現的。該信號通路是調節細胞和組織功能的主要系統。槐耳不僅可以殺死癌細胞,還能使細胞間和細胞內分子被破壞的功能恢復正常,特別是與轉錄調控相關的功能。槐耳還可通過細胞間串擾調控癌細胞/功能紊亂的異常細胞周圍正常細胞的功能 ,因此槐耳治療也能夠恢復正常組織穩態。

這項研究是基於以下結果:1)槐耳對癌症患者的驚人療效已被臨床證實;2)我們的猜想。該猜想是基於許多醫生在癌症研究中所共同面臨的問題:對於衰老和常年環境刺激等多種因素引起的疾病,作用單一藥物的療效是不是不佳 ?最近研究顯示,空氣汙染可導致乳腺癌,且該類型的乳腺癌對當前治療的反應不佳,似乎也佐證了我們的上述猜想。

槐耳為當前癌症診療困境提供了一個療效確切的解決方案,這在於其具有整合多個級聯信號通路以調節組織和器官穩態的特性。我們用了大約一個星期鑒定出槐耳通過「Hippo信號通路」發揮抗癌作用,又用了一個月初步證實了這個猜想,接下來又用3年時間來驗證這些數據。

中國學者已進行充分的體外培養癌細胞實驗,並且大量的小鼠及大鼠實驗已足以證明槐耳具有抗癌作用且無毒副作用。但要鑒定出確切的分子機制這些工作還遠遠不夠。

幸運的是,我們長期以來一直在使用腫瘤突變體果蠅(其中一個我們已獲得專利),而且哈佛大學研發的Hippo信號通路突變體果蠅可方便轉運至京都的日本國家果蠅中心以供實驗之用。我們發現槐耳餵食7 d內即可治癒Hippo信號通路突變體果蠅幼蟲,該療效表現出劑量依賴性。這簡單明了地證實了我們的猜想。此外,該果蠅模型還有助於通過定量比較來模擬人體生理學特徵。

這項調查為我們開啟了一扇門,槐耳能夠糾正和改變被擾亂的Hippo信號通路且無任何毒副作用,這意味著其對於神經退行性變、免疫激活以及乾細胞穩定化和特化可能也有作用。我們在反覆思考的同時,開展了臨床研究,通過系統RNA分析(包括小編碼區和非編碼區)來識別癌症康復的分子系統。

然而,更重要的是,我們應該牢記,這些結果在公元前240年就已經有記載了,並且從那時起經常出現在中國古代文獻中。作為一種廣為人知的藥物,文獻明確記載了其對多個階段人類疾病和機能紊亂的療效,且療效具有劑量依賴性。不過,記載中也強調槐耳並非長生不老葯。

我們過去所做的和現在正在做的,僅僅是使用了不同的名稱(如GATC)和(或)人工分子名來驗證歷史文獻中描述的知識。

圖1 槐耳恢復組織穩態平衡的作用

後記

「我們研究的目的是發現康復的確切機制,尤其是癌症。」田中真奈実教授團隊進行了大量槐耳相關研究,尤其是基礎研究。她說,當前癌症研究是為了找出參與致癌過程的分子,據此研發出的抗癌藥物多為單靶點藥物。大部分抗癌藥物並不能為患者恢復提供解決方案。甚至對有些醫藥公司來講,抗癌藥物的經濟價值遠遠多於醫學價值。槐耳是通過使疾病,以及更為重要的,在人漫長一生中多因素造成的紊亂的生理機制恢復正常而發揮抗癌作用的,其為目前抗癌藥物的局限性提供了理想的解決方案。中國最近通過了一些政策來加快國外抗癌藥物的進口上市,但與此同時,中國也應該增加對諸如槐耳之類的既有效又安全的中藥的投入,甚至出口。

北京協和醫院 毛一雷

獲取高水準循證醫學證據才是硬道理

毛一雷 教授

翻開美國《AA SLD肝癌治療指南》與中國《CSCO原發性肝癌指南》,其中很大的差別是我們的指南裡有中醫治療。以往,在中國肝癌術後用中藥治療一直得不到高水準循證醫學證據,究其原因是因為很多醫生不了解中藥的作用機制,就將其盲目邊緣化。但槐耳顆粒此次用高級別的證據有力證明了中藥的療效。事實證明,只有前瞻性、隨機對照的大規模多中心對照試驗得到的數據才是硬道理。這樣中藥作為中國的「國葯」才能真正走向世界。

中山大學附屬第一醫院 彭寶崗

槐耳顆粒研究仍在繼續

更多「寶藏」等待挖掘

彭寶崗 教授

根據陳孝平院士領銜的RCT研究的相關要求,我院通過嚴格審查成為參研的39家中心之一,從實驗設計、操作到數據統計都嚴格遵照國際標準。實驗開始之前,預備會、籌備會等大大小小的會議召開了很多次,尹平教授親自講授統計學的相關知識和要求。實驗中期,國際認證的第三方監管機構對實驗進行檢查,確保了實驗數據的真實性和可靠性。

槐耳顆粒的RCT結果證實其對根治性肝切除術後患者有確切治療及防止複發的效果,姑息性肝切除術後的患者服用槐耳顆粒效果則是另一個課題,正在研究中。

儘管槐耳已寫入指南,但還有很多研究工作要做,如對不同人群(B肝、肝硬化或無肝硬化患者)是否療效不同等問題,中藥的寶庫還有很多值得挖掘之處。

北京大學腫瘤醫院 邢寶才

槐耳顆粒為中藥研究提供典範

邢寶才 教授

一直以來,肝癌術後複發一直是困擾臨床的難題。很多治療都缺乏高水準的循證醫學證據,在肝癌術後輔助治療沒有形成規範性治療。在陳孝平院士領銜研究下,作為39家多中心研究部門參研該課題,能為肝癌患者術後的輔助治療提供很好的科學依據。

目前,肝癌術後用藥相對匱乏,很多中藥很早就應用於臨床,但並沒有開展高水準的循證醫學研究,忽視了其真正有價值的一面。但槐耳顆粒在此次研究中可使肝癌複發風險顯著降低33%,說明中藥用於臨床,首先要經得起數據的考驗,不能盲目只靠經驗用藥,這為之後的中藥走入臨床提供了一個很好的典範。

中山大學腫瘤防治中心 陳敏山

確切證據推動槐耳臨床應用

陳敏山 教授

肝癌術後的治療方案目前沒有公認有效的標準,臨床上一直在倫理框架及符合患者利益的前提下不斷探索。在我國肝外科手術日益成熟的今天,全身的藥物治療是提高療效的關鍵,臨床上術後患者用藥一般分為:抗腫瘤、抗病毒、護肝藥物及患者其他原發疾病,如高血壓、糖尿病等藥物,其中抗腫瘤及抗病毒藥物要長期使用。

針對沒有微血管血栓及術前、術後肉眼血栓的患者,會加用中藥及免疫治療。在本次槐耳顆粒臨床循證依據出現之前,其也一直在臨床使用,因為其不損傷肝功能,副作用小,耐受性好。

我也參與了CSCO指南的制定,在最終修訂前,槐耳的臨床實驗數據發表在《Gut》上,意味著新證據的出現,所以在CSCO指南制定中,被加入到強烈推薦的ⅠB類藥物行列。具有確切的臨床循證醫學證據,進入多個指南,意味著槐耳將被更多的用於臨床治療。

蘇州醫學院第一附屬醫院 錢海鑫

科學方法驗證中藥確切療效

錢海鑫 教授

中國是肝癌大國,急需肝癌的創新理念與研究出爐,此次陳孝平院士領銜的研究意義重大,給我國肝癌的藥物治療提供了科學證據。

中藥存在許多需要我們去深入挖掘的神奇作用,雖然其與現代醫學理念存在些許不同,但是關鍵在於療效,中藥的療效是有目共睹的。未來的工作重點就是加強中藥循證醫學證據的積累,用數據證明中藥的確切療效。

《醫師報》8月23日12~13版

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編輯: 畢雪立 校對:甘霖 審核:陳惠 張廣有

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