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今年的諾貝爾獎是怎麼回事!?免疫治療神在哪裡?

一文了解今年諾獎的來龍去脈。

10月1日17點30分,2018年諾貝爾生理學或醫學獎授予了美國免疫學家詹姆士·艾利森(James Allison)和日本免疫學家本庶佑(Tasuku Honjo),以表彰兩位科學家在腫瘤免疫學的貢獻。這兩位科學家的發現,都提出了一個新的概念:免疫細胞剎車,或者稱為分子剎車,為腫瘤的治療開闢了新的天地。

Fig 0.1 2018年諾貝爾生理學或醫學獎率先揭曉

Fig 0.2 兩位獲獎者James P. Allison和Tasuku Honjo2018年10月1日 GMT 09:30,諾貝爾生理學或醫學獎在瑞典瑞典卡洛琳斯卡醫學院率先揭曉,由James P. Allison和Tasuku Honjo共同分享這一獎項,以表彰他們發現了抑製免疫負向調控在腫瘤治療上的作用(discovery of cancer therapy by inhibition of negative immune regulation)[1-3]

Fig 0.3 兩位科學家所在機構均在主頁宣傳這一消息

不負眾望:美日科學家共享諾獎!

癌症是人類面臨的最大健康挑戰之一,每年導致數百萬人死亡。而2018年諾貝爾生理學或醫學獎的獲得者James P. Allison和Tasuku Honjo則通過他們的研究,確立了一個全新的腫瘤治療方法——免疫療法。這一療法通過刺激我們的免疫系統,激發出其攻擊腫瘤細胞的能力,以達到殺滅腫瘤的目的。

Fig 1.1 來自MD安德森癌症中心的James P. Allison

學術履歷

1948年 出生於美國德克薩斯州

1973年 獲德克薩斯大學奧斯汀分校博士學位

2012年至今 MD安德森癌症中心教授

Fig 1.2 1996年James P. Allison發表於Science的相關論文[4]

重要貢獻

1996年,James P. Allison證實了阻斷細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4, CD152)能增強T細胞的抗腫瘤反應[4]

Fig 1.3 來自京都大學的本庶佑(Tasuku Honjo)

學術履歷

1942年 出生於日本京都

1966年 獲醫學博士學位

1975年 獲京都大學博士學位

1984年至今 京都大學教授

Fig 1.4 1992年本庶佑發表於EMBO J的相關論文[5]

重要貢獻

1992年,本庶佑在日本京都大學的研究小組鑒定並克隆了程式性死亡受體1(programmed death 1, PD-1, CD279)。

接下來就讓我們回溯腫瘤免疫療法的前世今生,看看他們憑什麼能獲得今年的諾獎!?

免疫療法:腫瘤治療的第四根支柱!

歷史上有許多腫瘤在感染之後消退的報導。在這些現象背後的秘密是感染刺激了機體的免疫系統,激活了其抗腫瘤活性,進而導致了腫瘤的消失。相關的研究最早可以追溯到近150年前,兩位德國的臨床醫生Busch W和Fehleisen F在19世紀就曾經嘗試使用感染因子來激活免疫系統對癌症做出反應[6,7]。而到了1891年,美國外科醫生William B. Coley曾嘗試通過給腫瘤患者反覆接種「丹毒」,即活的鏈球菌,來治療惡性腫瘤[8]。時至今日,卡介苗灌注治療或預防膀胱癌複發療法還在應用之中[9]

Fig 2.1 美國外科醫生William B. Coley

自那以後,利用機體自身免疫系統的力量治療腫瘤的研究就未曾停止過,免疫學和腫瘤生物學領域的許多發現使得人們能夠更深入地了解調節免疫系統的基本機制以及免疫系統如何識別腫瘤細胞的過程,其中也包括一些獲得諾貝爾獎的研究。而此次的諾貝爾生理學或醫學獎得益於這一想法。

Fig 2.2 CTLA-4抑製劑的抗腫瘤作用[4]1987年,CTLA-4被法國的Pierre Golstein首次克隆[10]。到了1996年,本次諾獎的得主、彼時還在加州大學伯克利分校的James P. Allison及同事發現,針對T細胞表面的受體CTLA-4的抑製劑可以「鬆開剎車」——解除對抗體激活和發育的抑製,增強T淋巴細胞的抗腫瘤能力。研究發現,注射了抗CTLA-4藥物的小鼠,其體內的腫瘤大小較注射了抗CD28藥物或對照組明顯減小,顯示出了一藥物非凡的抗腫瘤能力[4]

Fig 2.3 PD-1抑製劑的抗腫瘤作用[5]而在Allison做出上述發現的4年前,本庶佑則在自己的實驗室裡發現了另一種T細胞表面的蛋白PD-1,並意識到了PD-1同樣有一種「剎車」的作用——抑製T細胞的激活和發育。而在後續的研究他們發現, 抗PD-1處理同樣能夠「鬆開剎車」起到抗腫瘤的作用,有效地縮小轉移性黑素瘤小鼠體內腫瘤的大小[5],和CTLA-4抑製劑簡直如出一轍!

不過,只在動物身上有用還不夠!這些發現能夠用在人身上嗎?當然可以!

Fig 2.4 抗CTLA-4抗體治療黑色素瘤[9]抗CTLA-4抗體用於腫瘤治療的第一項III期臨床試驗2010年發表在了頂級醫學期刊NJEM上[11]。研究的結果表明,使用了抗CTLA-4抗體的III、IV期不可切除的黑色素瘤患者與對照組相比,其中位生存期延長(10.1月 vs 6.4月),死亡風險下降了34%(HR 0.66, p = 0.003)。不過,相關的不良反應也很嚴重——這種抗體就是後來在2011年被美國FDA批準的第一個免疫檢查點抑製劑(immune checkpoint inhibitor)伊匹單抗(Ipilimumab, Yervoy)。

Fig 2.5 PD-1抑製劑治療非小細胞性肺癌[13]無獨有偶,PD-1抑製劑的抗腫瘤能力被發現之後,相關藥物的開發同樣被提上了議程。2010年,首個抗PD-1抗體治療腫瘤的I期臨床試驗結果發表在了美國臨床腫瘤學會的會刊JCO上[12],涉及轉移性黑色素瘤、結直腸癌、攝護腺癌、非小細胞肺癌、腎細胞癌的患者。2012年發表在NJEM的另一項研究展示了抗PD-1抗體在治療非小細胞肺癌中的典型過程[13]——用藥後2個月腫瘤出現了「假性進展」(pseudoprogression),這是由於免疫細胞浸潤了腫瘤組織所致,到了用藥後4個月,腫瘤的尺寸明顯減小。這種當時只有一個編號BMS-936558的抗體,日後也是名聲大振——它就是後來的納武利尤單抗(nivolumab, Opdivo)。

Fig 2.6 腫瘤免疫的調節過程其實極其複雜[14]PD-1和CTLA-4位於T細胞的表面,而這兩種受體發揮作用還需要其相應配體的配合。如此便構成了CTLA-4/CD80或CD86、PD-1/PD-L1或PD-L2通路,這兩條通路簡直就是免疫系統抗癌的高速公路,用抗PD-1或CTLA-4抗體鬆開「剎車」,就能讓T細胞馳騁在抗癌征程上[14]

Fig 2.7 抗PD-1及CTLA-4抗體讓T細胞「飆車」[3]

抗PD-1抗體「鬆開剎車」、抗CTLA-4抗體「放開手剎」,兩者均能激起T細胞奮勇殺瘤的勇氣,讓它們在抗腫瘤的征途上「飆車」。更有甚者,覺得抗腫瘤也需要「好事成雙」,聯合使用了兩種不同免疫檢查點的抑製劑。

2013年,又是一篇發表在NJEM研究將抗CLTA-4的伊匹單抗和抗PD-1的納武利尤單抗聯合應用於進展性黑色素瘤患者中,在帶來更顯著療效的同時,不良反應也有所增加[15]。而2017年發表的III期臨床實驗的結果顯示,兩者聯用較單獨使用伊匹單抗晚期黑色素瘤患者的中位總生存期顯著延長(37.6月 vs 19.9月)[16]

Fig 2.8 強強聯手,效果更佳[16]

除了最初的兩種免疫檢查點抑製劑之外,迄今為止獲得美國FDA批準的相關藥物還真不少,包括:

  • 伊匹單抗(Ipilimumab, CTLA-4, Yervoy, 2011)

  • 帕博利珠單抗(Pembrolizumab, PD-1, Keytruda, 2014)

  • 納武利尤單抗(Nivolumab, PD-1, Opdivo, 2014)

  • 阿特珠單抗(Atezolizumab, PD-L1, Tecentriq, 2016)

  • 阿維單抗(Avelumab, PD-L1, Bavencio,2017)

  • 度伐魯單抗(Durvalumab, PD-L1, Imfinzi, 2017)

……

而就在諾獎公布之前4天,FDA還於9月28日最新批準了一種PD-1抑製劑Cemiplimab(Litayo)用於轉移性皮膚鱗狀細胞癌(CSCC)或局部晚期不可切除的CSCC患者。

Fig 2.9 腫瘤治療的第四種方法[3]其中,俗稱K葯和O葯的帕博利珠單抗和納武利尤單抗日前已經在中國上市。而除了這些已經被美國FDA批準的藥物之外,其他免疫檢查點抑製劑的臨床試驗更多,這些免疫檢查點抑製劑的聯用以及與放化療等傳統治療聯用的臨床試驗也在進行之中,同時還有更多、更新的免疫治療靶點將會被開發出來[14]

這些免疫檢查點抑製劑藥物與嵌合抗原受體T細胞免疫療法(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy, CAR-T)等療法共同構成了外科手術、放射治療、抗腫瘤化學藥物治療之後的第四根支柱——免疫療法!

更多評論:始於腫瘤,不止於腫瘤!

獲獎結果公布之後,包括Science、Nature在內的眾多科學、醫學相關媒體紛紛對此進行了報導[17-19],獲獎者本人也對自己的獲獎發表了看法。

Fig 3.1 Nature對諾獎的新聞報導[18]本庶佑10月1日在京都大學的新聞發布會上說:「這真的是非常、非常榮幸!」他強調說,這一革命性的新療法是基礎研究的結果,他希望他的獲獎能夠「鼓勵更多的研究人員從事基礎研究」。實際上,本庶佑最初「沒有意識到(PD-1)與癌症有關」。然而,他和其他人後來進行的實驗表明,這一分子可能成為癌症治療的目標。抗PD-1抗體的首次臨床試驗的效果甚至比抗CTLA-4抗體更為顯著——幾名腫瘤已經擴散到體內的多個部位的患者獲得了治癒,同時副作用似乎比用CTLA-4療法更少[17]

Fig 3.2 紐約市西奈山伊坎醫學院腫瘤免疫學家Miriam Merad(左1)紐約市西奈山伊坎醫學院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)的腫瘤免疫學家Miriam Merad說:「我們非常興奮,此次獲獎的是一個革命性的發現!」即使對於已經轉移的癌症的治療,「腫瘤免疫療法也產生了巨大的影響,」今年的另一位獲獎者James P. Allison「讓每個人都相信免疫療法值得關注」。最初,這一療法受到了眾人的懷疑,但當時在美國國立衛生研究院工作的Allison不遺餘力地推動這一領域的發展。如今,「患者在治療時會被評估對免疫治療是否有潛在反應」,新的醫生也正在接受免疫治療方面的培訓並且「必須學習如何使用這些藥物」[17]

Fig 3.3 發現PD-L1的三位科學家(左起G. F., A. S., L. C.)幾家歡喜幾家愁,來自波士頓達納-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute in Boston)的免疫學家Gordon Freeman則對這一結果表示失望。他與哈佛大學醫學院的Arlene Sharpe以及Lieping Chen共同發現了PD-1的配體PD-L1,但他們的貢獻並似乎並沒有得到諾貝爾獎的認可。他指出:「PD-1/PD-L1抑製劑適用於各種各樣的腫瘤患者,但CTLA-4抑製劑僅在黑色素瘤中發揮作用。」[18]

Fig 3.4 巴黎生物醫學研究機構INSERM的免疫學家Jerome Galon

巴黎生物醫學研究機構INSERM的免疫學家Jerome Galon對此持有不同意見,他認為此次獲獎的兩人實至名歸,「你總能想到其他很多能夠獲獎的人,但這兩人顯然是首選」。十年前,正是Allison一家家地試圖讓製藥公司對這一概念感興趣,但如今很多公司都在開發免疫檢查點抑製劑用於治療癌症[18]

Fig 3.5 獲獎者與眾人分享獲獎的喜悅不過,免疫療法遠未臻於完美。這些藥物可能延長患者數年的壽命,但僅有一小部分患者是這樣的幸運兒。究竟誰才更適合使用這一療法呢?相關的研究還在進行之中。此外,免疫療法可能不僅能用於腫瘤治療。顧名思義,免疫治療在自身免疫性疾病中也應當發揮出很大的作用,但似乎目前對此的研究遠不及腫瘤治療來得熱門[17,18]

免疫療法應該屬於人類的所有疾病——始於腫瘤,但不止於腫瘤。

參考文獻:

[1]Niederhuber J E. Abeloff"s Clinical Oncology (Fifth Edition)[M]. 2013.

[2]Li H C, Chung O K, Tam C J, et al. Effective Prevention and Management of Tumor Lysis Syndrome in Children With Cancer: The Important Contributions of Pediatric Oncology Nurses.[J]. Journal of Pediatric Oncology Nursing Official Journal of the Association of Pediatric Oncology Nurses, 2015,32(4):209-218.

[3]Coiffier B, Altman A, Pui C H, et al. Guidelines for the Management of Pediatric and Adult Tumor Lysis Syndrome: An Evidence-Based Review[J]. Journal of Clinical Oncology, 2008,26(16):2767-2778.

[4]石遠凱, 孫燕. 臨床腫瘤內科手冊[J]. 2015.

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