樂伐替尼和索拉非尼治療難治性甲狀腺癌的新方法

甲狀腺癌佔所有內分泌癌的90％以上，是最常見的內分泌系統惡性腫瘤，其發病率在過去三十年中有所增加。分化型甲狀腺癌（DTC）是最常見的甲狀腺癌，佔所有甲狀腺癌的90％以上。

晚期甲狀腺癌亞型，包括甲狀腺未分化癌（ATC），由於對治療的耐葯和進展迅速，預後很差，中位總生存期僅幾個月。

近期研究揭示了與晚期甲狀腺癌的不良臨床結果密切相關的機制。其中，上皮-間質轉化（EMT）和EMT誘導的癌症乾細胞（CSC）耐葯為臨床結果差的可能原因之一。癌細胞的EMT不僅誘導轉移，而且引發耐葯。因此，有必要確定甲狀腺癌發生的特定分子變化或機制，以改善晚期甲狀腺癌相關的不良結果。

索拉非尼是3期試驗中測試的第一種酪氨酸激酶抑製劑，於2013年被美國FDA批準用於治療轉移性分化型甲狀腺癌（DTC）。對於進展性RAI難治性分化型甲狀腺癌（DTC）患者，與接受安慰劑相比，接受索拉非尼治療時無進展生存期改善。

樂伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、樂衛瑪、侖伐替尼、Lenvima）是一種靶向VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT和RET原癌基因的口服多酪氨酸激酶受體抑製劑。一項III期試驗在RAI難治性分化型甲狀腺癌（DTC）患者中對樂伐替尼進行了測試，樂伐替尼於2015年被批準用於RAI耐葯轉移性分化型甲狀腺癌（DTC）。樂伐替尼與其他藥物最重要的區別在於，其抑製成纖維細胞生長因子受體1（FGFR1）的能力，使其成為對血管內皮生長因子/受體（VEGF/R）抑製劑耐葯的有效藥物。

研究表明，在轉移性腎細胞癌中，序貫使用索拉非尼/樂伐替尼這兩種酪氨酸激酶抑製劑，兩種藥物的順序對無進展生存期沒有顯著影響。在非小細胞肺癌中研究了酪氨酸激酶抑製劑和化療的順序交替治療方案。研究人員假設，治療難治性甲狀腺癌，交替使用索拉非尼/樂伐替尼（SoLAT）可能比單葯更好更有效。

索拉非尼和樂伐替尼不能完全抑製人源乳頭狀甲狀腺癌（PTC）細胞增殖

為了研究索拉非尼和樂伐替尼對人源PTC細胞的抗癌作用，我們通過MTT試驗測定了GSP2和GSP3的細胞增殖。濃度依賴性抑製不完全，但足以確定索拉非尼和樂伐替尼在GSP2和GSP3細胞中的IC50。

SoLAT腫瘤抑製比單葯治療更有效

我們研究了索拉非尼和樂伐替尼交替治療（SoLAT）晚期PTC的抗癌活性。索拉非尼或樂伐替尼單葯治療並未顯著抑製晚期PTC。SoLAT比單葯治療更有效。免疫熒光和細胞周期標誌物（如Ki-67）免疫印跡分析證實該結果。

SoLAT在移植瘤模型中誘導腫瘤縮小

索拉非尼或樂伐替尼單葯治療不能顯著抑製人源侵襲性PTC細胞移植瘤；索拉非尼和樂伐替尼交替治療（SoLAT）可顯著抑製腫瘤增殖。在任何組中均未觀察到全身毒性或治療相關死亡的證據。索拉非尼或樂伐替尼治療沒有顯著影響小鼠的體重。SoLAT組腫瘤體積比索拉非尼或樂伐替尼單葯治療組顯著更小（圖5c和f）。抗細胞凋亡活性是評估腫瘤生物學行為的關鍵因素。Bcl-2和p21的水準分別是常見的抗凋亡和細胞周期停滯標誌物，通過免疫組織化學和免疫印跡分析檢測人源侵襲性PTC細胞移植瘤確定Bcl-2和p21的水準。SoLAT最大程度地降低Bcl-2並增加p21水準。因此，結果表明索拉非尼和樂伐替尼交替治療（SoLAT）在侵襲性乳頭狀甲狀腺癌（PTC）細胞移植瘤模型中能發揮有效的抗癌活性。

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