在B肝藥物開發領域，一種B肝病毒（HBV）進入抑製劑Myrcludex B或bulevirtide已經進入第3期臨床試驗。這種研究藥物利用的是，NTCP底物，包括牛磺膽酸及其衍生物，在發現NTCP作為HBV/HDV受體後立即進行檢測（下圖：來自MYR Pharma公司簡介Bulevirtide：它是一種治療慢性B肝和慢性丁肝新型候選藥物，最初由Stephan Urban教授（德國海德堡大學）開發）。
B肝進入抑製劑匯總，2種CsA衍生物，1種滅活NTCP受體
6月18日發表在Cells上，由法國圖爾大學3名研究人員介紹，研究結果表明，高濃度結合膽鹽能有效抑製HBV/HDV感染。然而，抑製感染所需的濃度，遠遠高於人體內膽汁鹽濃度的正常生理範圍，若選擇使用這種藥物延長治療時間，可能將導致不良反應。除了內源性底物外，外源性物質也可以通過NTCP進行轉運。事實上，主要膽固醇轉運體NPC1L1的抑製劑ezetimibe也是NTCP的底物，並被證明可以干擾HBV/HDV的進入。
和底物抑製劑不同，一些肽底物與NTCP結合而不被轉運到細胞中。HBV-preS1和環孢霉素A（CsA）的肽正屬於這一類。目前，慢性B肝藥物開發進展方面，B肝在研新藥Myrcludex B或bulevirtide（HBV進入抑製劑），它是一種從HBV L蛋白的前S1結構域衍生的十四烷基化47氨基酸合成肽，目前正在進入第3期臨床試驗，並已證明能有效地抑製HBV/HDV感染（來自法國圖爾大學研究人員原文點評，發表Cells）。
CsA是一種被批準用於免疫抑製藥物，對HBV具有抗病毒活性。然而，在長期跟蹤隨訪期間，研究人員觀察到這類抑製劑會干擾膽汁酸攝取，可能導致不良反應。CsA衍生物在不影響膽汁酸轉運的情況下，抑製HBV進入的能力已經被科學研究發現，以避免這些問題！目前，有2種CsA衍生物，分別是SCY450和SCY995，已被證明能夠在不干擾膽汁酸攝取情況下，引起強烈的B肝病毒抑製。
然而，在這些CsA衍生物被評估為人類治療的進入抑製劑前，還需要在動物模型中，進行安全性和有效性詳細研究。從掌握醫藥技術情報來看，HBV進入抑製劑Myrcludex B是目前唯一進入第3期臨床試驗的抑製劑。Myrcludex B，已被證明在比抑製膽汁酸攝取所需濃度低50倍的濃度下，抑製HBV/HDV進入。因此，Myrcludex B可用於滅活NTCP的受體功能，其劑量不會顯著影響其作為膽鹽轉運體的自然功能，如CsA所示。
根據法國圖爾大學的Charline Herrscher、Philippe Roingeard、Emmanuelle Blanchard發表在Cells報告看，NTCP作為HBV和HDV的特異性進入受體鑒定，無疑是目前藥物學家的一項重大突破！研究人員介紹，該靶點極大地促進了我們對HBV生命周期的認識。B肝病毒，已被證明在與自身受體NTCP及其共受體EGFR相互作用前，與高硫酸化HSPGs（如glypican 5）結合，後者優先在肝髒中表達。
研究發現，E-cadherin在HBV感染中起著重要作用，通過將NTCP作用於質膜。一旦與NTCP-EGFR結合，HBV通過網格蛋白介導的內吞作用，被內化並到達內體室。內質體融合似乎發生在晚期的內質體中，但觸發內質體融合的線索，目前還尚未明確。與感染性顆粒物相比，B肝病毒已被證明產生大量的SVP。大量分泌SVP的目的及這些顆粒在B肝病毒生命周期中的相關性仍然不清楚。
目前，科學界普遍認為，SVP可能在免疫系統逃避中起作用。有趣的是，SVP可以結合肝細胞，但尚不清楚它們是否可以被內化，以及這些存在缺陷的顆粒是否遵循與HBV病毒離子攝取相關的內吞機制！從HBV病毒進入抑製劑開發角度看，如果上述邏輯被完全證明，那麽澄清這些粒子作用就很重要。與此同時，科學界對HBV進入分子機制的深入了解，也會推動新的HBV進入抑製劑開發，使從感染的肝細胞中，根除HBV成為可能（ 上圖來自Cells，為法國圖爾大學研究人員整理的基於HBV進入抑製劑開發B肝新藥的名稱、數量及最新進展，Myrcludex B也是目前唯一進入第3期研究藥物，截止2020年6月）。返回搜狐，查看更多
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