在過去二十年裡，人工合成的siRNAs和表達的RNAi途徑激活劑，已經被藥物學家證明能夠在體內外抑製B肝病毒複製。它能夠通過表達的HBV靶向序列（比如由攜帶病毒載體的aprimirna表達盒編碼的序列）獲得持久沉默HBV基因組的效果。
B肝RNAi未來的領域，可以實現有效沉默，cccDNA轉錄物
因此，RNAi是一種非常有用的技術，當然在開發之初應用於臨床前，還需要成功地解決使病毒載體更廉價生產、避免宿主免疫和肝細胞有效轉導等技術。現如今，RNAi已經進入更高級階段，也就是非病毒製劑中的合成抗HBV siRNA要比HBV靶向病毒載體更為實用，且已經進入人體臨床試驗。從目前掌握的RNAi開發慢性B肝新藥進展來看，總體上，RNAi在研B肝新藥的臨床數據均有希望，並表現出抗HBV si RNA是安全的和耐受性良好的。
從藥物製備方向，考慮到現有大量慢性B肝病毒感染者，這些RNAi合成候選藥物的一個潛在優勢是，它們更易於進行規模化和經濟的生產。RNAi開發全球B肝在研新藥在第2期臨床試驗中，例如，楊梅生物製藥公司（NCT02631096）也對使用LNPs（ARB-1467）靜脈注射的si RNA進行了評估。研究結果表明，治療耐受性好，多次給藥後，B肝表面抗原和B肝核心抗原均下降，11名受試者中，有6名B肝表面抗原下降大於1 log。
在接受雙周劑量的隊列中，所有12名受試者的B肝表面抗原平均下降1.4 log10。南非約翰內斯堡威特沃特斯蘭德大學健康科學學院病理學院抗病毒基因治療研究室研究人員介紹，儘管RNAi開發新藥已經取得了令人鼓舞的成果，但ARB-1467的研製工作已經停止。在臨床階段免疫療法公司Vir Biotechnology與美國創新藥物研發商Alnylam Pharmaceuticals合作進行I/II期研究中，正在健康志願者和慢性B肝病毒感染志願者中，評估VIR-2218（前身為ALN-HBV02）GalNAc結合siRNA。
這項研究目的是確定安全性、耐受性和抗病毒療效（NCT03672188）。臨床階段免疫療法公司Vir Biotechnology已經表明，這項研究初步結果是有希望持久的，B肝表面抗原水準呈劑量依賴性減少，但研發公司尚未公布試驗數據。在優化基因沉默效應器和識別良好的B肝病毒靶點方面，已經取得了令人矚目的進展。
效應器已經被引導到包含幾乎整合HBV基因組序列，但是針對特定病毒序列的效果並不理想。某些病毒靶點可能會因為一些尚未完全了解的原因而變得更藥學專業技術人員的青睞。對HBV感染和複製的細胞機制，特別是cccDNA的生物發生、轉錄和降解有關的知識提升，可能會為改進病毒同源物的選擇提供必要見解。HBx最近被證明有助於染色體（SMC）5/6複合體結構維持的降解。
這種效應是通過一種細胞泛素連接酶作用實現的，可導致cccDNA的轉錄增強。確定靶向HBx的RNAi激活劑是否對cccDNA的轉錄有特別的抑製作用，將是很有趣的。抑製cccDNA轉錄，特別是如果持續的話，將是一項重大成就，並在一定程度上，實現對HBV感染的功能性治愈。將RNAi激活劑導向HBx的另一個好處是，該序列對所有病毒轉錄物都是通用的，並且通過靶向該基因，可以抑製所有病毒蛋白的表達。
2020年8月4日發表在科學雜誌《Viruses》上的這項詳細介紹RNAi抗病毒治療專刊中，重點說明了開發新方法來經濟地製備載體、避免宿主免疫、藥代動力學特性、排除非預期靶外沉默以及檢測載體中cccDNA生物標誌物，才是當前重點！此外，現有的B肝病毒感染動物模型也有局限性，在模擬自然慢性B肝病毒感染的環境中，測試候選藥物將有助於藥物開發。
然而，該領域總體進展表明，在慢性B肝病毒感染中，對cccDNA產生的病毒轉錄物進行有效的沉默是可以實現的，並且具有治療潛力。目前和未來臨床試驗的結果是我們熱情期待的，這些研究結果，將為實現慢性B肝病毒感染的功能性治愈目標鋪平道路（以上試驗進展數據以及科研觀點，來自2020年8月4日 南非約翰內斯堡威特沃特斯蘭德大學健康科學學院病理學院抗病毒基因治療研究室在Viruses上的總結——基於RNAi的乙型肝炎病毒感染治療進展未來的領域）。返回搜狐，查看更多
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